Résumé

B7-H3 est l’un des membres les plus récemment identifiés de la superfamille B7/CD28 de molécules costimulatrices servant de modulateur accessoire de la réponse des lymphocytes T. Récemment, l’expression de B7-H3 a été rapportée dans plusieurs cancers humains indiquant une fonction supplémentaire de B7-H3 en tant que régulateur de l’immunité antitumorale. Cependant, son rôle physiologique précis reste insaisissable, car des capacités stimulatrices et inhibitrices ont été démontrées. Cet article résume les données disponibles sur B7-H3 dans la régulation de la réponse des lymphocytes T en se concentrant sur son rôle potentiel dans l’immunité antitumorale.

1. Introduction

Les lymphocytes T du système immunitaire adaptatif sont capables de reconnaître et de répondre spécifiquement à une incroyable variété d’antigènes étrangers et indigènes. Pour assurer une réponse appropriée des lymphocytes T, essentielle à l’éradication des agents pathogènes et au maintien de l’auto-tolérance, l’activation des lymphocytes T est finement réglée par deux voies de signalisation indépendantes. Le premier signal nécessite la reconnaissance du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) porteur d’antigène à la surface des cellules présentatrices d’antigène (APC) par le récepteur des lymphocytes T spécifiques à l’antigène correspondant (TCR) sur les lymphocytes T. Le second signal, indépendant de l’antigène, est délivré par des molécules costimulatrices de la famille B7/CD28. La signalisation B7-1 / B7-2 : CD28/ CTLA-4 représente la voie costimulatrice la mieux caractérisée. L’engagement de B7-1 sur les APC avec CD28 sur les lymphocytes T améliore la prolifération des lymphocytes T et la production d’IL-2. En l’absence de ce signal costimulateur simultané, la ligature du TCR par un peptide antigénique entraîne un dysfonctionnement des lymphocytes T, une intolérance ou une anergie. Outre les signaux stimulateurs qui augmentent et soutiennent les réponses des lymphocytes T, les voies costimulatrices délivrent également des signaux inhibiteurs qui régulent ou mettent fin aux réponses des lymphocytes T. La liaison de CTLA-4 à B7-1 et / ou B7-2 inhibe la synthèse et la progression de l’IL-2 à travers le cycle cellulaire conduisant à la fin de la réponse des lymphocytes T. Au cours des deux dernières décennies, de nouveaux ligands et récepteurs costimulateurs ont été identifiés, notamment B7-H1 (ligand de mort programmée-1-1), B7-DC (ligand de mort programmée-1-2), PD-1 (mort programmée-1), ICOS (costimulateur inductible), ICOSL (ligand ICOS), BTLA (atténuateur des lymphocytes B et T), B7-H3 et B7-H4.

Récemment, ces homologues B7 précédemment identifiés ont été impliqués en tant que régulateurs potentiels de l’immunité antitumorale. Par exemple, l’expression aberrante de B7-H1 par les cellules cancéreuses a été associée à des caractéristiques pathologiques défavorables et à un résultat médiocre dans différentes tumeurs malignes humaines et a donc été postulée comme un mécanisme potentiel par lequel les tumeurs malignes peuvent échapper à la réponse immunitaire de l’hôte. Tirer parti de la manipulation de la signalisation costimulatrice par les cellules cancéreuses est compréhensible car les cellules T jouent un rôle important dans l’immunité antitumorale. Dans des conditions normales, les APC qui récupèrent les débris de cellules tumorales et migrent vers les tissus lymphoïdes peuvent interagir avec les lymphocytes T CD4+ et CD8+ pour induire l’activation des lymphocytes T capables de reconnaître des antigènes spécifiques à une tumeur ou associés à une tumeur. Ainsi, la régulation négative des réponses des lymphocytes T spécifiques à la tumeur en abusant des voies de signalisation inhibitrices avec induction d’anergie ou d’apoptose des lymphocytes T par l’expression aberrante de la tumeur B7-H1 peut représenter un mécanisme d’évasion immunitaire possible. Par conséquent, les thérapies à base immunitaire qui éliminent la signalisation inhibitrice des lymphocytes T peuvent représenter une nouvelle approche puissante pour le traitement des tumeurs malignes humaines. En effet, plusieurs essais de phase I/II utilisant des anticorps monoclonaux humanisés (MAB) pour bloquer la signalisation CTLA-4 ont montré des résultats prometteurs dans différents cancers humains. Ces études fournissent des preuves que le traitement par MAB anti-CTLA-4 est généralement bien toléré et capable d’induire des réponses tumorales objectives chez les patients atteints de cancer de la prostate, de carcinome à cellules rénales, de mélanome et de lymphome.

B7-H3 est une autre molécule costimulatrice récemment identifiée qui a été impliquée comme régulateur potentiel de la réponse antitumorale. Cependant, son rôle dans la régulation de la réponse des lymphocytes T et dans l’immunité antitumorale reste controversé. Cet article résume les données existantes sur la fonction immunologique de B7-H3 et se concentre sur le rôle potentiel de B7-H3 dans l’immunité antitumorale.

2. B7-H3

2.1. Structure et motif d’expression

B7-H3, identifié en 2001, est une protéine transmembranaire de type I qui partage une identité d’acides aminés de 20% à 27% avec d’autres membres de la famille B7. Parmi les membres de la famille B7, B7-H3 est le plus conservé avec une identité d’acides aminés d’environ 88% entre les souris et les humains. Alors que la B7-H3 murine se compose d’un seul domaine V-IgC d’immunoglobuline de type variable extracellulaire (Ig) et d’un domaine intracellulaire signature (2Ig B7-H3), la B7-H3 humaine possède une isoforme supplémentaire, la soi-disant 4Ig B7-H3 qui contient une duplication en tandem presque exacte du domaine IgV-IgC. La transcription 4Ig est la forme dominante dans les tissus humains. Jusqu’à présent, un seul récepteur potentiel du B7-H3 murin appelé récepteur déclencheur exprimé sur des cellules myéloïdes (TREM-) comme le transcript 2 (TLT-2) a été identifié. TLT-2 appartient à la famille des récepteurs TREM. Ces récepteurs fonctionnent comme des modulateurs des réponses cellulaires et jouent un rôle important dans les immunités innées et adaptatives. L’expression de la protéine TLT-2 a été démontrée sur les lymphocytes T CD8+ de manière constitutive et est induite sur les lymphocytes T CD4+ activés. Hashiguchi et coll. récemment découvert que la liaison de la B7-H3 murine à la TLT-2, en particulier sur les lymphocytes T CD8 +, améliore les fonctions effectrices des lymphocytes T telles que la prolifération, la production de cytokines et la cytotoxicité. Le blocage de la voie TLT-2: B7-H3 par mAbs contre B7-H3 ou TLT-2 inhibe efficacement les phases d’induction et effectrice des réponses d’hypersensibilité de contact. Bien que ces données in vitro examinant l’interaction de la B7-H3 murine avec la TLT-2 suggèrent que la TLT-2 pourrait fonctionner comme un récepteur de la B7-H3, Leitner et ses collègues n’ont pas trouvé de preuve d’une telle interaction chez la souris et l’homme. En tant que molécule costimulatrice accessoire, la protéine B7-H3 n’est pas exprimée de manière constitutive sur les cellules T, les cellules tueuses naturelles (NK) et les APC, mais son expression peut être induite sur ces types de cellules. Contrairement à B7-1 et B7-2 dont les expressions sont principalement limitées aux cellules immunitaires telles que les APC, la protéine B7-H3 se trouve sur les ostéoblastes, les fibroblastes, les synoviocytes de type fibroblaste et les cellules épithéliales ainsi que dans le foie humain, les poumons, la vessie, les testicules, la prostate, le sein, le placenta et les organes lymphoïdes. Ce schéma d’expression large suggère des fonctions immunologiques et probablement non immunologiques plus diverses de B7-H3, en particulier dans les tissus périphériques. Récemment, l’expression de B7-H3 a également été trouvée dans divers cancers humains, notamment le cancer de la prostate, le carcinome à cellules rénales à cellules claires (ccRCC), le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), le cancer du pancréas, le cancer gastrique, le cancer de l’ovaire, le cancer colorectal (CRC) et le carcinome à cellules urothéliales. Bien que ces résultats suggèrent une implication possible de B7-H3 dans la régulation de l’immunité antitumorale, son rôle exact reste loin d’être clair, car des propriétés stimulantes et inhibitrices ont été identifiées et des effets bénéfiques et indésirables de l’expression de B7-H3 dans les cancers ont été rapportés.

2.2. Études fonctionnelles

Les premiers travaux sur les propriétés fonctionnelles de B7-H3 ont montré un effet stimulant de B7-H3 humain sur les lymphocytes T. In vitro, B7-H3 a pu augmenter la prolifération des lymphocytes T CD4+ et CD8+, améliorer l’induction des lymphocytes T cytotoxiques (CTL) et stimuler sélectivement la production d’interféron gamma (IFN-γ) en présence d’Abs anti-CD3 pour imiter le signal TCR. En revanche, l’inclusion d’oligonucléotides B7-H3 antisens a diminué l’expression de B7-H3 sur les cellules dendritiques (CD) et a inhibé la production d’IFN-γ par les lymphocytes T allogéniques stimulés par le DC. D’autres données fonctionnelles à l’appui d’un effet stimulant de B7-H3 proviennent de plusieurs études in vivo. Les allogreffes cardiaques chez les souris B7-H3-/- traitées ont montré une diminution marquée de la production de transcrits d’ARNm des récepteurs clés de cytokine, de chimiokine et de chimiokine par rapport aux témoins de type sauvage. De plus, l’incidence du rejet chronique dans deux modèles d’allogreffe cardiaque différents a également été inhibée chez les souris B7-H3–/– par rapport aux receveurs de type sauvage. Dans un modèle murin d’asthme allergique, l’administration de MAB anti-B7-H3 a considérablement réduit l’hyperactivité des voies respiratoires et a entraîné une diminution de la production de cytokines Th2 (interleukine-4 (IL-4), IL-5 et IL-13) par rapport aux souris témoins traitées par IgG. De plus, la transfection de B7-H3 dans des cellules tumorales P815 de souris qui ont été inoculées dans des souris syngéniques DBA / 2 a entraîné une régression tumorale complète d’environ la moitié des tumeurs et une amplification de la réponse CD8 + CTL spécifique à la tumeur. Les auteurs ont conclu que la transfection B7-H3 augmentait l’immunogénicité des cellules tumorales inoculées. De même, l’injection d’un plasmide d’expression de pcDNA3 B7-H3 de souris dans des lymphomes EL-4 a conduit à une régression complète de 50% des tumeurs ou à un ralentissement significatif de la croissance tumorale. L’immunité antitumorale pilotée par B7-H3 a été médiée par les lymphocytes T CD8+ et les lymphocytes NK. Dans un modèle de cancer du côlon murin orthotopique, le traitement par injection intratumorale d’un adénovirus exprimant la souris B7-H3 (Ad-B7-H3-GFP) a entraîné une réduction de la taille de la tumeur par rapport aux animaux témoins. De plus, l’apparition de métastases secondaires a été considérablement réduite. Les animaux traités par Ad-B7-H3-GFP ont montré des fréquences significativement plus élevées de lymphocytes T CD8+ produisant des IFN-γ spécifiques à la tumeur. Sur la base de ces modèles de cancer de souris, le B7-H3 associé à la tumeur semble réguler préférentiellement l’induction indépendante du CD4 des réponses CD8 + CTL. D’autres éléments de preuve pour un effet stimulant de B7-H3 proviennent d’un modèle de carcinome hépatocellulaire murin. L’injection intratumorale de plasmides exprimant B7-H3 suivie d’une injection de plasmides exprimant la vasostatine 24 heures plus tard a entraîné une éradication complète des tumeurs H22 sous-cutanées. Fait intéressant, ni la B7-H3 ni la vasostatine en monothérapie n’ont été efficaces. Contrairement à ces résultats, qui suggèrent fortement un effet stimulant de B7-H3 sur les réponses des lymphocytes T et l’immunité antitumorale, d’autres groupes ont proposé des fonctions opposées pour B7-H3. Chez la souris, la protéine B7-H3 a inhibé l’activation des lymphocytes T et la production de cytokines effectrices. De plus, un mAb antagoniste à B7-H3 a amélioré la prolifération des lymphocytes T in vitro et a conduit à une encéphalomyélite auto-immune expérimentale exacerbée (EAE) in vivo. Chez les souris B7-H3–/–, l’hypersensibilité médiée par le Th1 et l’apparition d’EAE ont été favorisées, et le traitement par un mAb anti-B7-H3 bloquant a exacerbé l’EAE. Dans un modèle murin de conjonctivite allergique expérimentale (EC), l’administration d’ACM anti-B7-H3 pendant la phase d’induction a augmenté la sévérité de l’EC médiée par le Th2. Dans une autre étude, la B7-H3 associée au DC induite par les lymphocytes T régulateurs CD4 + CD25 + (Tregs) a altéré la fonction stimulatrice des lymphocytes T in vivo. En conséquence, les souris B7-H3–/– ont développé des EAE plus tôt en tant que compagnons de litière de type sauvage. De plus, les souris B7-H3-/- ont développé une inflammation des voies respiratoires plus sévère dans des conditions où les cellules auxiliaires T se différenciaient en Th1 plutôt qu’en Th2. Dans une autre étude in vitro, B7-H3 a inhibé la prolifération des lymphocytes T CD4+ et CD8+ médiée par l’Ab sur le récepteur des lymphocytes T ou les APC allogéniques.

2.3. Analyses rétrospectives

Conformément à sa fonction immunologique incohérente concernant la régulation des réponses des lymphocytes T qui a été démontrée par plusieurs études in vitro et in vivo, le rôle de B7-H3 dans le cancer humain reste loin d’être clair.

Les données à l’appui d’une fonction stimulatrice possible de B7-H3 dans les réponses à cellules T et antitumorales proviennent d’analyses rétrospectives dans différents cancers humains. Dans le cancer gastrique, il a été démontré que 58,8% des cellules cancéreuses gastriques d’une série de 102 patients exprimaient B7-H3 dans la membrane cellulaire et le cytoplasme. L’expression de la tumeur B7-H3 est en corrélation positive avec le temps de survie, la profondeur d’infiltration et le type de tissu. Dans le cancer du pancréas, une expression élevée de la tumeur B7-H3 par les cellules cancéreuses chez 68 patients examinés était significativement associée à une survie prolongée du patient après résection chirurgicale et significativement corrélée au nombre de lymphocytes T CD8 + infiltrants de tumeur.

Cependant, plusieurs études sur d’autres cancers humains corrélant l’expression de la tumeur B7-H3 avec des caractéristiques clinicopathologiques ne concordent pas avec ces résultats. L’expression de la tumeur B7-H3 chez 70 patients atteints de CPNPC est inversement corrélée avec le nombre de lymphocytes infiltrant la tumeur (TILs) et significativement corrélée avec les métastases ganglionnaires. Dans une étude distincte, le taux de B7-H3 soluble circulant (sB7-H3) chez les patients atteints de CPNPC a été associé à un stade tumoral plus élevé, à une taille tumorale, à une métastase nodale et à une métastase à distance. Dans le ccRCC, 17,4% des cellules tumorales et 95,1% du système vasculaire tumoral chez 743 patients examinés ont exprimé B7-H3. L’expression de B7-H3 dans les cellules tumorales ou le système vasculaire tumoral s’est avérée associée de manière significative à un risque accru de décès par ccRCC. Dans une autre étude clinique, B7-H3 s’est avéré être exprimé de manière uniforme et aberrante dans les adénocarcinomes de la prostate (). Une intensité marquée de B7-H3, qui a été observée chez environ 20% des échantillons examinés, était associée à un risque de progression du cancer > multiplié par 4 après une intervention chirurgicale. Des résultats similaires ont été montrés dans une autre étude qui a étudié l’expression de B7-H3 chez 823 patients atteints d’un cancer de la prostate. L’expression de la tumeur B7-H3 a été trouvée chez 93% des patients traités par prostatectomie radicale. Une forte expression de B7-H3 dans les échantillons réséqués est corrélée à la propagation de la maladie et à un mauvais résultat. Dans le cadre du CRC, une forte expression de B7-H3 a pu être observée chez 54,3% des 102 patients atteints de CRC. Une expression plus élevée de B7-H3 est positivement corrélée avec un grade tumoral plus avancé et négativement corrélée avec l’intensité des TILs. Plus récemment, le B7-H3 s’est révélé exprimé dans 93% des 103 tumeurs et carcinomes borderline ovariens examinés. B7-H3 a également été exprimé dans l’endothélium du système vasculaire associé à la tumeur chez 44% des patients. Les carcinomes présentant un système vasculaire tumoral B7-H3 positif ont été associés à un temps de survie significativement plus court et à une incidence de récidive plus élevée. Toutes les études pertinentes concernant la signification clinique de B7-H3 dans le cancer humain sont résumées dans le tableau 1.

Auteur Journal Année Type de tumeur maligne Nombre de patients Associé à une tumeur positive Corrélation avec les caractéristiques clinicopathologiques
Expression B7-H3 Favorable Défavorable
Sun et coll. Cancer Immunol Immunautre 2010 Cancer colorectal 102 87.3% Tumeur B7-H3 plus élevée en corrélation avec un grade tumoral plus avancé
Zang et coll. Mod Pathol 2010 Carcinome ovarien 103 93% des cellules tumorales Temps de survie significativement plus court et incidence de récidive plus élevée chez les patients présentant un système vasculaire tumoral B7-H3 positif
44% de la vascularisation tumorale
Parker et coll. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010 Cancer de la prostate récurrent 148 100% Risque accru de récidive biochimique chez les patients présentant une coloration modérée et marquée B7-H3
Loos et coll. Cancer BMC 2009 Cancer du pancréas 68 88.2% une expression élevée de la tumeur B7-H3 a été associée à un pronostic postopératoire nettement meilleur
Boorjian et coll. Urologie 2009 angiomyolipome rénal / lymphangio-léiomyomatose pulmonaire 110/7 100% et 2.7%
Yamato et coll. Br J Cancer 2009 Cancer du pancréas 59 93.2% L’expression forte de la tumeur B7-H3 était significativement associée à une métastase ganglionnaire et à un stade pathologique avancé
Crispen et coll. Clin Cancer Res 2008 ccRCC 743 17% des cellules tumorales L’expression de la cellule tumorale ou du système vasculaire tumoral diffus B7-H3 était significativement associée à un risque accru de décès par ccRCC
95% de la vascularisation tumorale
Boorjian et coll. Clin Cancer Res 2008 Carcinome à cellules urothéliales 318 70.7%
Greorio et coll. Histopathologie 2008 Neuroblastome 53 74% L’expression élevée de la tumeur B7-H3 était associée à une survie sans événement pire
Zang et coll. PNAS 2007 Cancer de la prostate 823 93% Les patients présentant une forte expression tumorale B7-H3 présentaient un risque significativement accru de récidive clinique du cancer et de décès spécifiques au cancer
Roth et coll. Res cancéreuses 2007 Cancer de la prostate 338 100% (1) L’augmentation des niveaux d’intensité de la tumeur B7-H3 est corrélée à une aggravation des caractéristiques clinicopathologiques, y compris le volume tumoral, l’extension extraprostatique, un score de Gleason plus élevé, une atteinte de la vésicule séminale, des marges chirurgicales
(2) L’intensité marquée de la tumeur B7-H3 était significativement associée à la progression du cancer
Sun et coll. Cancer du poumon 2006 CCNPC 70 37.1% L’expression élevée de la tumeur B7-H3 était significativement plus fréquente dans les cas de métastases ganglionnaires
Wu et coll. Monde J Gastroentérol 2006 Cancer gastrique 102 58.8% L’expression positive de la tumeur B7-H3 était significativement associée à une meilleure survie postopératoire
Tableau 1
Études cliniques pertinentes portant sur la relation entre l’expression de B7-H3 dans les tissus cancéreux humains et les caractéristiques clinicopathologiques.

2.4. Raisons des effets immunomodulateurs contrastés de B7-H3

Sur la base de ces dernières données expérimentales et cliniques, le rôle de B7-H3 dans le cancer humain reste incertain. Plusieurs explications aux données apparemment contradictoires existent, y compris l’existence possible de récepteurs supplémentaires pour B7-H3. Jusqu’à présent, seul le TLT-2 a été identifié comme un récepteur potentiel de B7-H3 qui semble améliorer la fonction effectrice des lymphocytes T chez la souris. Cependant, B7-H3 pourrait utiliser un autre récepteur en plus de TLT-2 pour sa fonction inhibitrice. De plus, il faut considérer que la plupart des études fonctionnelles existantes ont été réalisées sur des modèles murins et que les données concernant les effets immunomodulateurs de B7-H3 provenant de ces études murines pourraient ne pas être transférables à l’homme. La preuve des différences entre la souris et l’homme B7-H3 comprend l’existence d’isoformes variables. Chez la souris, l’isoforme prédominante de B7-H3 est constituée d’un domaine IGV-IgC extracellulaire classique unique (2Ig B7-H3) tandis que l’isoforme prédominante chez l’homme est constituée d’un domaine IGV-IgC double (4Ig B7-H3). Il est également envisageable que d’autres isoformes supplémentaires puissent exister. Une autre explication possible des données non concluantes sur le rôle fonctionnel de B7-H3 dans la réponse antitumorale comprend le niveau d’expression de B7-H3 sur les cellules cancéreuses qui peut être pertinent pour l’induction de différentes fonctions immunologiques. En fonction de son niveau d’expression, B7-H3 peut interagir avec différentes affinités pour plusieurs récepteurs existants et peut donc exercer des fonctions différentes. Une divergence fonctionnelle similaire concernant les niveaux d’expression d’une molécule costimulatrice dans le cancer a été mise en évidence pour B7-1. En raison des effets inhibiteurs sur la réponse immunitaire, une faible expression de B7-1 sur les lignées cellulaires de carcinome du côlon murin a été impliquée comme un mécanisme d’évasion immunitaire possible pour les cellules tumorales, probablement par liaison du récepteur inhibiteur des lymphocytes T CTLA-4. En revanche, l’expression artificiellement forcée de B7-1 sur ces cellules tumorales a entraîné une forte augmentation de l’immunogénicité. Les auteurs de cette étude ont conclu que l’effet différent de B7-1 peut s’expliquer par l’affinité plus élevée notable de B7-1 pour CTLA-4 qui s’est avérée 100 à 1 000 fois plus élevée que pour CD28. Mis à part l’existence possible de récepteurs B7-H3 supplémentaires, la définition de l’expression positive de B7-H3 et des niveaux d’expression de B7-H3 dans les études disponibles n’a pas été normalisée. Dans l’étude analysant le rôle de B7-H3 dans le cancer gastrique humain, les échantillons ont été notés comme des tumeurs exprimant B7-H3 lorsque plus de 20% des cellules tumorales étaient colorées positives pour B7-H3. Sun et coll. expression définie de la tumeur basse – B7-H3 dans le CPNPC lorsque moins de 10% des tumeurs ont exprimé B7-H3. Dans cette étude, 37,1% des spécimens examinés ont exprimé B7-H3. Dans le ccRCC, les tumeurs avec moins de 10% de cellules colorées positives ont été notées comme ayant une expression négative de B7-H3. 17% des échantillons ont révélé une expression positive de la cellule tumorale B7-H3. Zang et coll. n’a pas du tout défini la différence entre l’expression élevée ou faible de la tumeur B7-H3 dans le cancer de la prostate. Dans aucune de ces études, l’intensité de la coloration B7-H3 n’a été prise en compte. Dans notre étude récente, le système de notation le plus détaillé a été utilisé pour l’analyse de l’expression de B7-H3 dans le cancer du pancréas. Les scores ont été donnés séparément pour la zone tachée et pour l’intensité de la coloration. En plus des différentes définitions de l’expression positive de B7-H3 et des niveaux d’expression de B7-H3 qui ont été utilisées dans des études rétrospectives antérieures, une influence possible des formes solubles de B7-H3 n’a pas été examinée. Sur la base d’une étude analysant les niveaux de sB7-H3 dans le CPNPC qui a montré que le niveau de sB7-H3 circulant était associé à un stade tumoral plus élevé, à la taille de la tumeur, aux métastases nodales et aux métastases à distance, on pourrait supposer que sB7-H3 pourrait également contribuer à la modulation de la réponse immunitaire. Une autre raison possible peut inclure l’expression de formes aberrantes de B7-H3 sur des cellules tumorales qui ne peuvent pas être différenciées par les anticorps existants.Yi et Chen ont récemment craint que de nombreux soi-disant « anticorps neutralisants » ne soient pas simplement des anticorps bloquant, mais aient d’autres effets tels que le déclenchement du signal B7-H3. De plus, les polymorphismes génétiques dans B7-H3 peuvent modifier les réponses des lymphocytes T dans les cancers humains. Des études récentes ont montré que les polymorphismes de la molécule inhibitrice CTLA-4 modifient la sensibilité au cancer par la modification de la réponse des lymphocytes T. Enfin, B7-H3 peut également affecter d’autres cellules immunitaires que les lymphocytes T. Dans le neuroblastome, il a été démontré que les molécules 4Ig-B7-H3 exprimées à la surface des cellules tumorales exercent un rôle protecteur contre la lyse médiée par le NK en interagissant avec un récepteur inhibiteur encore indéfini exprimé sur les cellules NK.

2.5. Le potentiel thérapeutique des thérapies immunitaires B7-H3

qui stimulent en outre l’activation des lymphocytes T ou éliminent la signalisation inhibitrice des lymphocytes T afin de renforcer les réponses des lymphocytes T réactifs aux tumeurs représente une nouvelle approche puissante pour le traitement des tumeurs malignes humaines. Le blocage du récepteur inhibiteur CTLA-4 par mAbs a été testé en un seul agent ou en association chez des patients atteints d’un cancer avancé, y compris le cancer du sein, le lymphome, le mélanome, le cancer de l’ovaire, le cancer de la prostate et le ccRCC. La plupart des essais ont non seulement montré que le traitement anti-CTLA-4 mAb est sûr, mais fournissent également des preuves de ses effets antitumoraux. Dans le mélanome avancé non résécable par exemple, des réponses tumorales durables et des taux de contrôle de la maladie ont été observés. PD-1 est un autre récepteur inhibiteur exprimé sur les lymphocytes T activés qui peut supprimer l’immunité antitumorale. Par conséquent, un blocage anti-PD-1 à agent unique a été testé dans un essai de phase I sur 39 patients atteints de mélanome métastatique avancé, de CRC, de CPNPC, de cancer de la prostate résistant à la castrate et de ccRCC. Le traitement anti-PD-1 a entraîné une réponse complète durable et deux réponses partielles.

Compte tenu de ses capacités immunomodulatrices, B7-H3 peut également représenter une nouvelle cible dans le traitement du cancer. Contrairement à CTLA-4 et PD-1, cependant, il faut tenir compte du fait que B7-H3 est plus largement exprimé, en particulier dans les tissus sains périphériques. Par conséquent, le blocage de B7-H3 par mAbs ou le traitement par B7-H3 (c’est-à-dire par transfert de gène) peut être associé à des effets indésirables graves. De plus, le rôle fonctionnel de B7-H3 dans l’immunité antitumorale n’est pas complètement compris, et les controverses concernant ses capacités stimulatrices et inhibitrices restent à élucider.

3. Conclusions

Au cours de la dernière décennie, de nouvelles connaissances sur les capacités immunomodulatrices de la signalisation costimulatrice dans la réponse antitumorale ont ouvert la porte à de nouvelles approches puissantes dans le traitement du cancer. Des essais cliniques récents de phase I / II ont fourni des preuves solides que le traitement par MAB anti-CTLA-4 est capable d’induire des réponses antitumorales objectives. B7-H3, un membre récemment identifié de la superfamille de molécules costimulatrices B7 / CD28, joue un rôle important dans la régulation immunitaire. Bien que les données sur le rôle précis de B7-H3 dans la régulation des réponses des lymphocytes T et en particulier dans l’immunité antitumorale restent à élucider, B7-H3 représente une nouvelle cible prometteuse pour les thérapies antitumorales à base immunitaire. L’identification préalable du récepteur costimulateur TLT-2 est la première étape importante vers la résolution des données contradictoires disponibles.

Cependant, d’autres travaux portant particulièrement sur l’identification des récepteurs inhibiteurs de B7-H3 sont en cours.

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