3 Autophagie dans l’atrophie musculaire spinale et bulbaire (SBMA)

Il existe au moins neuf maladies neurodégénératives causées par des expansions de CAG. Ces maladies poly-glutaminiques comprennent la maladie de Huntington, plusieurs ataxies spinocérébelleuses et une atrophie musculaire spinobulbaire ou SBMA.121 SBMA est un trouble neuromusculaire lié à l’X chez l’adulte causé par une répétition de trinucléotide CAG dans l’exon 1 du récepteur des androgènes (AR), qui est activé par son ligand testostérone (ou dihydrotestostérone).122 Les RA mutées se replient et se regroupent dans le noyau et le cytoplasme de cellules musculaires et de SNM principalement, provoquant de multiples perturbations de la fonction cellulaire et conduisant à une neurodégénérescence.123 Une des premières études explorant la possibilité d’éliminer ces agrégats cytosoliques par autophagie a été publiée en 2009 par le laboratoire Merrys. En utilisant des MN en culture provenant d’un modèle de souris SBMA transgénique exprimant l’AR muté, les auteurs ont montré que l’activation pharmacologique de l’autophagie sauvait la mort de MN induite par les agrégats d’AR toxiques, même lorsque l’AR muté était modifié pour résider dans le noyau.124 Autres rapports validant le rôle cytoprotecteur de l’autophagie dans la pathologie SBMA ont été publiés depuis lors125,126 bien que les mécanismes d’action de ces molécules activant l’autophagie ne soient toujours pas clairs. De même, il a été démontré que le traitement combinatoire du bicalutamide anti-androgène (qui favorise la rétention cytoplasmique du polyQ-AR réduisant donc sa translocation nucléaire) avec l’inducteur d’autophagie, le tréhalose, réduit la formation de dépôts de polyQ-AR dans des MNs en culture in vitro.125 Ces études ont mis en évidence que l’autophagie fonctionne comme une voie cytoprotectrice pour éliminer les agrégats cytoplasmiques AR. Cependant, une compréhension détaillée des mécanismes moléculaires sous-jacents et si une autophagie dysfonctionnelle incapable de jouer un tel rôle dégradant fait partie de la pathologie SBMA restait à étudier. Comme décrit précédemment, p62 n’est pas seulement un récepteur de l’autophagie, mais il médie également la formation d’inclusion, en particulier lorsque l’autophagie ne fonctionne pas correctement.68 En 2013, une étude élégante a montré que la suppression de p62 dans un modèle de souris SBMA exacerbait le dysfonctionnement moteur en augmentant les niveaux de complexes de protéines AR mutantes monomères et AR mutantes à la suite d’une altération de l’autophagie. Au contraire, la surexpression de p62 protège contre la toxicité des AR mutants en induisant la formation d’inclusions de protéines cytoprotectrices.126 Ces résultats confirment donc non seulement la fonction positive de l’autophagie pour éliminer ces agrégats, mais suggèrent également que la formation d’inclusion d’AR mutant peut représenter une tentative cellulaire de faire face à la présence du récepteur aberrant.

L’autophagie sélective assistée par chaperon, ou CASA, est un type d’autophagie moins étudié qui a été fortement lié à la physiopathologie de la SBMA. Vers l’an 2000, il a été découvert que les co-chaperons HSC/HSP70 de la famille des protéines BAG (athanogène associé à la Bcl-2) sont des modulateurs de la protéostase. La famille des protéines SAC humaines comprend six membres, à savoir BAG1-6,127,128 qui interagissent avec la Bcl-2 pour supprimer l’apoptose,129, mais ils sont également impliqués dans d’autres processus cellulaires, tels que le repliement des protéines, la réponse au stress et l’autophagie. À l’exception de BAG5, tous les membres des protéines BAG interagissent physiquement avec HSP70 via leur domaine BAG, et tous ont un domaine de type ubiquitine à travers lequel ils se lient à la cargaison ubiquitinée pour la cibler pour la dégradation. Les deux protéines BAG les plus étudiées à ce jour, et liées aux maladies neurodégénératives, sont BAG1 et BAG3. Des travaux robustes du groupe Christian Behls ont montré que, alors que BAG1 est impliqué dans l’élimination des protéines polyubiquitinées par le système protéasomal, BAG3 est lié au récepteur d’autophagie p62 et impliqué dans le renouvellement des protéines polyubiquitinées par l’autophagie, découvrant ainsi une voie d’autophagie sélective médiée par ce co-chaperon multifonctionnel HSP70.130 Ils ont également constaté que dans des conditions de stress cellulaire, de vieillissement et de prédisposition neurodégénérative, le rapport BAG3: BAG1 augmente dans les neurones et le cerveau de souris, ce qui améliore l’activité de l’autophagie.131 Il a été démontré que ce système à base de chaperons pour dégrader les composants cellulaires est particulièrement important pour maintenir l’homéostasie dans les cellules musculaires, cibles des MN spinales. Contrairement à l’autophagie à médiation chaperon (CMA), qui est induite par le stress, CASA fonctionne dans des conditions normales. L’implication de BAG3 et de ses chaperons associés dans la pathologie des MND, en particulier la SBMA et la SLA, et la diaphonie de ce réseau dégradant avec l’autophagie ont été largement étudiées par le groupe de Poletti. En 2015, son groupe a montré une régulation des gènes autophagiques (Beclin-1, Atg10, p62 / SQSTM1, LC3) et du gène codant pour la petite protéine de choc thermique Hspb8 co-chaperon BAG3 dans le muscle de souris SBMA symptomatiques. BAG3 et d’autres interacteurs HSPB8 (HSPB2 et HSPB3) ont également été régulés à la hausse au niveau de l’ARNm et des protéines.69 Ils avaient précédemment montré que HSPB8 était une protéine clé impliquée dans l’élimination autophagique non seulement du polyQ-AR mais aussi des protéines mutées liées à la SLA SOD1 et TDP-43 et que son expression était fortement augmentée lors du blocage du système protéasome de l’ubiquitine pour faciliter la clairance autophagique de ces protéines pro-agrégation.46 132 133 Ils ont en outre montré que le SAC3:Le rapport BAG1 a été augmenté dans le muscle SBMA, ce qui suggère que le polyQ-AR mutant induit une réponse autophagique puissante dans les cellules musculaires et que l’autophagie est la principale voie de dégradation de l’AR mal repliée sur le protéasome.132 Ils ont conclu que les niveaux de machines de contrôle de la qualité des protéines à base de HSPB8 pouvaient être utilisés comme biomarqueurs spécifiques aux muscles pour évaluer la progression de la SBMA et / ou la réponse aux traitements pharmacologiques. De plus, ils ont récemment démontré que l’activation des deux voies ensemble, CASA et autophagie, par la surexpression de BAG3 et de HSPB8 en combinaison avec un traitement au tréhalose conduit à la clairance complète des agrégats polyQ-AR dans les cellules musculaires squelettiques134, ouvrant ainsi une approche combinée prometteuse pour traiter les patients atteints de SBMA.

Le réseau chaperon, en charge du contrôle du repliement et du turnover des protéines, comprend plus de 180 chaperons et co-régulateurs. Les niveaux de plusieurs d’entre eux sont induits par des conditions stressantes, en particulier la protéotoxicité, et la régulation du chaperon HSPB8 est spécifiquement liée au MND. Il a été démontré que l’accumulation de protéines mal repliées dans les MNS et les muscles de la SLA et de la SBMA induit la transcription du HSPB8 dans le but de limiter la formation d’agrégats protéiques par ces cellules. Fait intéressant, le HSPB8 est fortement exprimé dans le SNM (par rapport aux autres cellules de la moelle épinière) et dans le muscle squelettique, ses niveaux diminuent avec l’âge46 et des mutations du HSPB8 provoquent une maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 2L, une neuropathie motrice distale héréditaire de type II ou une myopathie distale.135-137 HSPB8 facilite également l’activité d’autophagie en liant BAG3, qui fonctionne comme une dynéine de liaison aux protéines d’échafaudage.138 Il a été proposé que le complexe HSPB8-BAG3-HSP70 soit transporté par dynéine à travers des microtubules jusqu’au centre d’organisation des microtubules (MTOC) où des protéines mal repliées sont englouties dans des AP naissants pour être dégradées par autophagie.139 140 De grands progrès ont été réalisés dans la caractérisation des complexes protéiques BAG1 et BAG3 impliqués dans la dégradation protéasomale et autophagique des protéines mal repliées, respectivement.138 Dans l’avenir, une compréhension détaillée du mécanisme moléculaire qui contrôle la synthèse de novo de BAG1, BAG3 et HSPB8 ainsi que des indices qui contrôlent la diaphonie entre la dégradation du protéasome BAG1 et de l’autophagie BAG3 lors d’un stress de protéostase sera nécessaire.

La grande majorité des études portant sur le rôle de l’autophagie dans la pathologie SBMA s’accordent sur sa fonction neuroprotectrice en tant que mécanisme d’élimination des agrégats protéiques; cependant, certaines données ont également été publiées suggérant que l’autophagie pourrait exercer une fonction néfaste au moins lorsque d’autres mécanismes de contrôle de la protéostase ne fonctionnent pas correctement. Une étude a montré que le muscle squelettique de patients SBMA ou de modèles murins (souris knock-in AR113Q) affichait un UPR activé médié par CHOP et que la délétion de CHOP aggravait le phénotype de la maladie par l’activation de l’autophagie, suggérant une fonction délétère de l’autophagie dans ce cas. Cette découverte a été validée chez des souris SBMA haploinsuffisantes en Beclin-1, où l’émaciation musculaire a été diminuée et la durée de vie prolongée par rapport aux souris SBMA avec des niveaux normaux de Beclin-1.141 De plus, les auteurs ont également montré que l’induction de l’autophagie causée par une carence en CHOP aggravait l’atrophie musculaire et ont conclu que l’autophagie est anormalement régulée dans le muscle squelettique SBMA contribuant à la pathologie. Cependant, l’interaction entre l’EPU et l’autophagie assurant l’homéostasie des protéines est complexe. Il est possible que si l’UPR est une réponse naturelle du muscle squelettique SBMA pour faire face au stress de protéostase induit par le polyQ-AR, le blocage de cette réponse pourrait également modifier la fonctionnalité normale de l’autophagie dans les cellules et aggraver la dégénérescence. En 2014, le même groupe a décrit que la localisation nucléaire du TFEB et les gènes cibles du TFEB étaient régulés à la hausse dans le muscle squelettique à partir de ce modèle de souris SBMA et de cellules de patients.142 Ils ont en outre montré que ces cellules présentaient une réponse autophagique améliorée lors de la stimulation par rapport aux cellules de type sauvage, tandis que la localisation nucléaire de l’antagoniste transcriptionnel du TFEB ZKSCAN3 était réduite par rapport aux témoins sains.142 Fait intéressant, le groupe La Spadas a trouvé des résultats différents concernant le rôle du TFEB dans la pathologie SBMA. En utilisant des cellules de type motoneurone et un modèle de souris SBMA différent (YAC AR100), ils ont montré que la RA de type sauvage interagit avec la TFEB agissant comme co-activateur tandis que la RA mutée interfère avec sa transactivation. En conséquence, le polyQ-AR réduit le renouvellement des protéines à long terme et altère le flux autophagique.143 Ils ont en outre prouvé que la surexpression du TFEB rétablissait le défaut de flux autophagique dans les SNM dérivés de l’iPSC provenant de patients atteints de SBMA, et ont suggéré le TFEB et des composés favorisant la fusion autophagosome-lysosome comme cibles potentielles pour les efforts de développement thérapeutique. Ces études proposant des scénarios opposés pour l’activité de la TFEB et l’axe lysosome-autophagie dans la pathogenèse de la SBMA, montrent que le rôle de l’autophagie dans la pathologie de la SBMA est encore débattu. Il est en effet possible que la réponse autophagique à la mutation dans l’AR diffère entre le muscle squelettique et les cellules neuronales. Il serait donc intéressant de déterminer si l’autophagie est différentiellement active et exerce des fonctions distinctes entre ces deux types cellulaires et même au sein d’un même type musculaire à différents stades de la maladie. À cet égard, le groupe Maria Pennutos a récemment signalé un changement métabolique glycolytique à oxydatif dans les fibres musculaires affectées par la SBMA au cours des premières phases de la maladie, accompagné d’une amélioration de l’activité mTOR. Cependant, à des stades ultérieurs, ils ont constaté une augmentation de l’expression du TFEB et de l’autophagie et de l’inactivation du mTOR.144 Des observations similaires dans d’autres maladies neurodégénératives montrent clairement que le type cellulaire et la dépendance au stade de la maladie sont un thème récurrent qui doit être pris en considération lors de l’évaluation de la contribution de l’autophagie à une pathologie particulière.

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