3 autofagi i spinal og bulbar muskelatrofi (SBMA)

der er mindst ni neurodegenerative sygdomme forårsaget af CAG-udvidelser. Disse polyglutaminsygdomme inkluderer Huntingtons sygdom, adskillige spinocerebellære ataksier og spinobulbar muskelatrofi eller SBMA.121 SBMA er en neuromuskulær lidelse forårsaget af en CAG-trinukleotid-gentagelse i ekson 1 af androgenreceptoren (AR), som aktiveres af dets ligand testosteron (eller dihydrotestosteron).122 muterede AR misfolds og aggregater i kernen og cytoplasma af primært MNs og muskelceller forårsager flere forstyrrelser i cellulær funktion og fører til neurodegeneration.123 en af de første undersøgelser, der undersøgte, om disse cytosoliske aggregater kunne fjernes ved autofagi, blev offentliggjort i 2009 af Merrys lab. Ved hjælp af kultiveret MNs fra en transgen SBMA-musemodel, der udtrykker den muterede AR, viste forfatterne, at farmakologisk aktivering af autofagi reddet MN-død induceret af de toksiske AR-aggregater, selv når den muterede AR blev modificeret til at opholde sig i kernen.124 andre rapporter, der validerer autofagiens cytoprotektive rolle i SBMA-patologi,er blevet offentliggjort siden125, 126, selvom virkningsmekanismerne for disse autofagiaktiverende molekyler stadig er uklare. På samme måde har den kombinatoriske behandling af anti-androgen bicalutamid (som fremmer cytoplasmatisk retention af polyk-AR, hvilket reducerer dets nukleare translokation) med autofagiinducer trehalose vist sig at reducere polyk-ar-aflejringsdannelsen i In vitro-dyrkede MNs.125 disse undersøgelser viste, at autofagi fungerer som en cytoprotektiv vej til at rydde AR-cytoplasmatiske aggregater. Imidlertid, en detaljeret forståelse af de underliggende molekylære mekanismer, og om en dysfunktionel autofagi, der ikke er i stand til at udføre en sådan nedbrydningsrolle, er en del af SBMA-patologien, skulle stadig undersøges. Som beskrevet tidligere er p62 ikke kun en autofagireceptor, men det formidler også inklusionsdannelse, især når autofagi ikke fungerer korrekt.68 i 2013 viste en elegant undersøgelse, at sletning af p62 i en SBMA-musemodel forværrede den motoriske dysfunktion ved at øge niveauerne af monomere mutante AR-og mutante AR-proteinkomplekser som et resultat af autofagi-svækkelse. Tværtimod beskyttede p62 overekspression mod mutant AR-toksicitet ved at inducere dannelsen af cytoprotektive proteinindeslutninger.126 disse resultater understøttede derfor ikke kun den positive funktion af autofagi ved rydning af disse aggregater, men antydede også, at inklusionsdannelse af mutant AR kan repræsentere et cellulært forsøg på at klare tilstedeværelsen af den afvigende receptor.

Chaperone-assisteret selektiv autofagi, eller CASA, er en mindre undersøgt type autofagi, der har været stærkt knyttet til SBMA patofysiologi. Omkring år 2000 blev det opdaget, at BAG (Bcl-2-associeret athanogen) proteinfamilie, HSC/HSP70 co-chaperoner, er proteostasemodulatorer. Den humane POSEPROTEINFAMILIE indeholder seks medlemmer,nemlig BAG1-6.127.128, der interagerer med Bcl-2 for at undertrykke apoptose, 129, men de er også involveret i andre cellulære processer, såsom proteinfoldning, stressrespons og autofagi. Bortset fra BAG5 interagerer alle medlemmer af POSEPROTEINERNE fysisk med HSP70 via deres POSEDOMÆNE, og alle har et allestedsnærværende domæne, hvorigennem de binder allestedsnærværende gods for at målrette det mod nedbrydning. De to POSEPROTEINER, der er mere undersøgt til dato og forbundet med neurodegenerative sygdomme, er BAG1 og BAG3. Robust arbejde fra Christian Behls group viste, at mens BAG1 er involveret i fjernelse af polyubikvitinerede proteiner af proteasomalsystemet, er BAG3 knyttet til autofagireceptoren p62 og involveret i omsætningen af polyubikvitinerede proteiner ved autofagi og således opdager en vej til selektiv autofagi, der medieres af denne multifunktionelle Hsp70 co-Chaperon.130 de fandt også, at under cellulær stress, aldring og neurodegenerative udsatte forhold forholdet BAG3:BAG1 stiger i neuroner og mushjerne, hvilket forbedrer autofagiaktivitet.131 dette chaperonbaserede system til nedbrydning af cellulære komponenter har vist sig at være særlig vigtigt for at opretholde homeostase i muskelceller, målene for spinal MNs. I modsætning til chaperonmedieret autofagi (CMA), som induceres af stress, fungerer CASA under normale forhold. Inddragelsen af BAG3 og dets tilknyttede chaperoner i patologien hos mnd ‘ er, især SBMA og ALS, og krydstalen i dette nedbrydelige netværk med autofagi er blevet grundigt undersøgt af Polettis gruppe. I 2015 viste hans grupperegulering af autofagiske gener (Beclin-1, Atg10, p62/kvm 1, LC3) og genet, der koder for BAG3 co-chaperone lille varmechokprotein Hspb8 i musklen af symptomatiske SBMA-mus. BAG3 og andre hspb8-interaktorer (HSPB2 og HSPB3) blev også opreguleret på mRNA-og proteinniveau.69 de havde tidligere vist, at HSPB8 var et nøgleprotein involveret i autofagisk fjernelse af ikke kun polyk-AR, men også de muterede als-bundne proteiner SOD1 og TDP-43, og at dets ekspression blev stærkt forøget ved blokering af allestedsnærværende proteasomsystem for at lette autofagisk clearance af disse pro-aggregeringsproteiner.46,132,133 de har yderligere vist, at BAG3:BAG1-forholdet blev øget i SBMA-muskler, hvilket antyder, at den mutante polyk-AR inducerer et potent autofagisk respons i muskelceller, og at autofagi er den vigtigste nedbrydningsvej for den forkert foldede AR over proteasomet.132 de konkluderede, at niveauerne af hspb8-baserede proteinkvalitetskontrolmaskiner kunne bruges som muskelspecifikke biomarkører til at vurdere SBMA-progression og/eller respons på farmakologiske behandlinger. Desuden har de for nylig vist, at aktiveringen af begge veje sammen, CASA og autophagy,gennem overekspression af BAG3 og HSPB8 i kombination med trehalosebehandling fører til fuldstændig clearance af polyk-ar-aggregater i skeletmuskelceller, 134 åbner således en lovende kombinationsmetode til behandling af SBMA-patienter.

chaperone-netværket, der har ansvaret for at kontrollere proteinfoldning og omsætning, omfatter mere end 180 chaperoner og medregulatorer. Niveauerne af flere af dem induceres af stressende tilstande, især proteotoksicitet, og reguleringen af Chaperon HSPB8 har specifikt knyttet til mnd. Akkumulering af misfoldede proteiner i ALS og SBMA MNs og muskler har vist sig at inducere hspb8-transkription som et forsøg fra disse celler på at begrænse dannelsen af proteinaggregater. Interessant nok er HSPB8 stærkt udtrykt i MNs (sammenlignet med andre rygmarvsceller) og skeletmuskulatur, dets niveauer falder med alderen 46 og mutationer i HSPB8 forårsager Charcot-Marie-Tooth type 2L sygdom, arvelig distal motorisk neuropati type II eller distal myopati.135-137 hspb8 letter også autofagiaktivitet ved at binde BAG3, der fungerer som et stilladsproteinbindende dynein.138 det er blevet foreslået, at hspb8-BAG3-HSP70-komplekset transporteres via dynein gennem mikrotubuli til mikrotubuli organisationscenter (MTOC), hvor misfoldede proteiner er opslugt i spirende APs for at blive nedbrudt via autofagi.Der er gjort 139.140 store fremskridt i karakteriseringen af BAG1-og BAG3-proteinkomplekserne involveret i henholdsvis proteasomal og autofagisk nedbrydning af misfoldede proteiner.138 ser fremad, en detaljeret forståelse af den molekylære mekanisme, der styrer de novo syntese af BAG1, BAG3 og HSPB8 samt de signaler, der styrer krydstale mellem BAG1-proteasom og BAG3-autofagi nedbrydning ved proteostase stress vil være nødvendig.

langt de fleste undersøgelser med fokus på autofagiens rolle i SBMA-patologi er enige om dens neuroprotektive funktion som en mekanisme til at rydde proteinaggregater; imidlertid er der også offentliggjort nogle data, der antyder, at autofagi kan udøve en skadelig funktion i det mindste når andre proteostasekontrolmekanismer ikke fungerer korrekt. En undersøgelse viste, at skeletmuskulatur fra SBMA-patienter eller musemodeller viste aktiveret UPR medieret af CHOP, og at CHOP-sletning forværrede sygdomsfænotypen gennem aktivering af autofagi, hvilket antyder en skadelig funktion af autofagi i dette tilfælde. Dette fund blev valideret i Beclin-1 haplointilstrækkelige SBMA-mus, hvor muskelsvind blev reduceret, og levetiden blev forlænget sammenlignet med SBMA-mus med normale Beclin-1-niveauer.141 derudover viste forfatterne yderligere, at autofagiinduktion forårsaget af CHOP-mangel forværrede muskelatrofi og konkluderede, at autofagi afvigende opreguleres i SBMA-skeletmuskulatur, der bidrager til patologien. Samspillet mellem UPR og autofagi, der sikrer proteinhomeostase, er imidlertid indviklet. Det er muligt, at hvis UPR er et naturligt svar fra SBMA-skeletmuskulatur for at klare den polyk-ar-inducerede proteostasestress, kan blokering af dette respons også ændre den normale autofagi-funktionalitet i cellerne og forværre degenerationen. I 2014 beskrev den samme gruppe, at tfeb-nuklear lokalisering og tfeb-målgener blev opreguleret i skeletmuskulatur fra denne SBMA-musemodel og patientceller.142 de viste endvidere, at disse celler udviste et forbedret autofagirespons ved stimulering sammenlignet med vildtypeceller, mens den nukleare lokalisering af tfeb-transkriptionsantagonist KSCAN3 blev reduceret sammenlignet med sunde kontroller.142 interessant nok fandt La Spadas group forskellige resultater med hensyn til TFEBS rolle i SBMA-patologi. Ved hjælp af motorneuronlignende celler og en anden SBMA-musemodel (YAC AR100) viste de, at vildtype AR interagerer med TFEB, der fungerer som en co-aktivator, mens muteret AR interfererer med dens transaktivering. Som følge heraf reducerer polyk-AR omsætningen af langvarige proteiner og forringer autofagisk strømning.143 de beviste yderligere, at tfeb-overekspression gendannede den autofagiske flusdefekt i iPSC-afledt MNs fra SBMA–patienter og foreslog TFEB og forbindelser, der favoriserer autofagosom-lysosomfusion som en potentiel kandidat mål for terapiudviklingsbestræbelser. Disse undersøgelser, der foreslår modsatte scenarier for aktiviteten af TFEB og lysosom-autofagi-aksen i SBMA-patogenese, afslører, at autofagys rolle i SBMA ‘ s patologi stadig diskuteres. Det er faktisk muligt, at det autofagiske respons på mutationen i AR adskiller sig mellem skeletmuskulatur og neuronale celler. Det ville derfor være interessant at afsløre, om autofagi er differentielt aktiv og udøver forskellige funktioner mellem disse to celletyper og endda inden for den samme muskeltype i forskellige sygdomsstadier. I denne henseende rapporterede Maria Pennutos-gruppen for nylig en glykolytisk-til-oksidativ metabolisk omskifter i SBMA-påvirkede muskelfibre i de tidlige faser af sygdommen ledsaget af en forbedring af mTOR-aktivitet. På senere stadier fandt de imidlertid øget tfeb-ekspression og autofagi og mTOR-inaktivering.144 lignende observationer i andre neurodegenerative sygdomme gør det klart, at celletype og sygdomsstadieafhængighed er et tilbagevendende tema, der skal tages i betragtning ved vurdering af autofagi Bidrag til en bestemt patologi.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.