3 Autofagia en la atrofia muscular espinal y bulbar (SBMA)

Hay al menos nueve enfermedades neurodegenerativas causadas por expansiones CAG. Estas enfermedades de poli-glutamina incluyen la enfermedad de Huntington, varias ataxias espinocerebelosas y atrofia muscular espinobulbar o SBMA.121 SBMA es un trastorno neuromuscular ligado al cromosoma X de inicio en adultos causado por una repetición de trinucleótido CAG en el exón 1 del receptor de andrógenos (AR), que se activa por su ligando testosterona (o dihidrotestosterona).122 Deformaciones y agregados de AR mutados en el núcleo y el citoplasma principalmente de MNs y células musculares que causan múltiples interrupciones en la función celular y conducen a la neurodegeneración.123 Uno de los primeros estudios que exploraron si estos agregados citosólicos podrían eliminarse por autofagia fue publicado en 2009 por Merrys lab. Utilizando MNs cultivado a partir de un modelo de ratón transgénico SBMA que expresaba la RA mutada, los autores mostraron que la activación farmacológica de la autofagia rescató la muerte de MN inducida por los agregados tóxicos de la RA, incluso cuando la RA mutada fue modificada para residir en el núcleo.124 Desde entonces se han publicado otros informes que validan el papel citoprotector de la autofagia en la patología de la SBMA 125,126,aunque los mecanismos de acción de esas moléculas activadoras de la autofagia aún no están claros. Del mismo modo, se ha demostrado que el tratamiento combinatorio de la bicalutamida antiandrógena (que promueve la retención citoplasmática de poliQ-AR reduciendo, por lo tanto, su translocación nuclear) con el inductor de autofagia trehalosa reduce la formación de depósitos de poliQ-AR en cultivos in vitro de MNs.125 Estos estudios evidenciaron que la autofagia funciona como una vía citoprotectora para eliminar los agregados citoplásmicos de AR. Sin embargo, todavía estaba por investigarse una comprensión detallada de los mecanismos moleculares subyacentes y si una autofagia disfuncional incapaz de desempeñar tal papel degradante es parte de la patología del SBMA. Como se describió anteriormente, el p62 no solo es un receptor de autofagia, sino que también media en la formación de inclusión, particularmente cuando la autofagia no funciona correctamente.68 En 2013, un estudio elegante mostró que la eliminación de p62 en un modelo de ratón SBMA exacerbó la disfunción motora al aumentar los niveles de complejos de proteínas AR mutantes monoméricos y AR mutantes como resultado del deterioro de la autofagia. Por el contrario, la sobreexpresión de p62 protegía contra la toxicidad de AR mutante al inducir la formación de inclusiones de proteínas citoprotectoras.126 Por lo tanto, estos resultados no solo apoyaron la función positiva de la autofagia para eliminar estos agregados, sino que también sugirieron que la formación de inclusión de AR mutante puede representar un intento celular para hacer frente a la presencia del receptor aberrante.

La autofagia selectiva asistida por chaperona, o CASA, es un tipo de autofagia menos estudiado que se ha relacionado estrechamente con la fisiopatología de la SBMA. Alrededor del año 2000, se descubrió que la familia de proteínas BAG (atanógeno asociado a Bcl-2), las acompañantes HSC/HSP70, son moduladores de proteostasis. La familia de proteínas BAG humanas contiene seis miembros,a saber, BAG1-6,127,128 que interactúan con Bcl-2 para suprimir la apoptosis, 129, pero también participan en otros procesos celulares, como el plegamiento de proteínas, la respuesta al estrés y la autofagia. A excepción de BAG5, todos los miembros de las proteínas BAG interactúan físicamente con HSP70 a través de su dominio BAG, y todos ellos tienen un dominio similar a la ubiquitina a través del cual se unen a la carga ubiquitinada para dirigirla a la degradación. Las dos proteínas BAG más estudiadas hasta la fecha, y vinculadas a enfermedades neurodegenerativas, son BAG1 y BAG3. Un sólido trabajo del grupo Christian Behls demostró que mientras que BAG1 está involucrado en la eliminación de proteínas poliubiquitinadas por el sistema proteasómico, BAG3 está vinculado al receptor de autofagia p62 y participa en el recambio de proteínas poliubiquitinadas por autofagia, descubriendo así una vía para la autofagia selectiva mediada por esta copropietaria multifuncional HSP70.130 También encontraron que bajo estrés celular, envejecimiento y condiciones propensas a neurodegenerativas, la proporción BAG3:BAG1 aumenta en las neuronas y el cerebro de ratón, lo que mejora la actividad de la autofagia.131 Se ha demostrado que este sistema basado en chaperonas para degradar los componentes celulares es particularmente importante para mantener la homeostasis en las células musculares, que son el blanco de los SNm espinales. A diferencia de la autofagia mediada por chaperón (CMA), que es inducida por el estrés, CASA funciona en condiciones normales. La implicación de BAG3 y sus acompañantes asociados en la patología de los SMN, particularmente SBMA y ELA, y la diafonía de esta red degradativa con la autofagia ha sido ampliamente estudiada por el grupo de Poletti. En 2015, su grupo mostró una regulación ascendente de los genes autofágicos (Beclin-1, Atg10, p62/SQSTM1, LC3) y el gen que codifica la proteína de choque térmico pequeño Hspb8 co-chaperona BAG3 en el músculo de ratones sintomáticos con SBMA. BAG3 y otros interactores HSPB8 (HSPB2 y HSPB3) también se regularon al alza a nivel de ARNm y proteínas.69 Se había demostrado previamente que HSPB8 era una proteína clave que participan en la autofagia la eliminación no sólo de polyQ-AR, sino también la mutado ALS vinculados proteínas SOD1 y TDP-43 y que su expresión era muy mayor a la obstrucción del sistema ubiquitina proteasoma para facilitar la autofagia la remoción de estas pro-agregación de proteínas.46,132,133 Han demostrado además que el BAG3:La relación BAG1 aumentó en el músculo SBMA, lo que sugiere que el poliQ-AR mutante induce una potente respuesta autofágica en las células musculares y que la autofagia es la principal vía de degradación de la AR mal plegada sobre el proteasoma.132 Concluyeron que los niveles de la maquinaria de control de calidad de proteínas basada en HSPB8 podrían utilizarse como biomarcadores musculares específicos para evaluar la progresión de la SBMA y / o la respuesta a los tratamientos farmacológicos. Además, recientemente han demostrado que la activación de ambas vías juntas, CASA y autofagia, a través de la sobreexpresión de BAG3 y HSPB8 en combinación con el tratamiento con trehalosa conduce al aclaramiento completo de los agregados de poliQ-AR en las células del músculo esquelético134,abriendo así un enfoque combinado prometedor para tratar a los pacientes con SBMA.

La red de acompañantes, encargada de controlar el plegado y la rotación de proteínas, comprende más de 180 acompañantes y correguladores. Los niveles de múltiples de ellos son inducidos por condiciones estresantes, particularmente proteotoxicidad, y la regulación de la HSPB8 de acompañante se ha relacionado específicamente con la DTM. Se ha demostrado que la acumulación de proteínas mal plegadas en ELA y SBMA MNs y músculo induce la transcripción de HSPB8 como un intento de estas células de limitar la formación de agregados de proteínas. Curiosamente, la HSPB8 está altamente expresada en MNs (en comparación con otras células de la médula espinal) y en el músculo esquelético, sus niveles disminuyen con la edad46 y las mutaciones en la HSPB8 causan enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 2L, neuropatía motora distal hereditaria tipo II o miopatía distal.135-137 HSPB8 también facilita la actividad de autofagia al unirse a BAG3, que funciona como una dineína de unión a proteínas de andamio.138 Se ha propuesto que el complejo HSPB8-BAG3-HSP70 se transporte a través de dineína a través de microtúbulos al centro de organización de microtúbulos (MTOC), donde las proteínas mal plegadas se sumergen en APs nacientes para degradarse a través de autofagia.139.140 Se ha avanzado mucho en la caracterización de los complejos proteicos BAG1 y BAG3 implicados en la degradación proteasómica y autofágica de proteínas mal plegadas, respectivamente.138 De cara al futuro, se necesitará una comprensión detallada del mecanismo molecular que controla la síntesis de novo de BAG1, BAG3 y HSPB8, así como las señales que controlan la diafonía entre el proteasoma BAG1 y la degradación de la autofagia BAG3 tras el estrés de proteostasis.

La gran mayoría de los estudios centrados en el papel de la autofagia en la patología del SBMA coinciden en su función neuroprotectora como mecanismo para eliminar los agregados proteicos; sin embargo, también se han publicado algunos datos que sugieren que la autofagia podría ejercer una función perjudicial al menos cuando otros mecanismos de control de la proteostasis no funcionan correctamente. Un estudio mostró que el músculo esquelético de pacientes con SBMA o modelos de ratón (ratones knock-in AR113Q) mostraba UPR activada mediada por CHOP y que la deleción de CHOP empeoraba el fenotipo de la enfermedad a través de la activación de la autofagia, lo que sugiere una función deletérea de la autofagia en este caso. Este hallazgo se validó en ratones SBMA haploinsuficientes Beclin-1, donde se redujo la emaciación muscular y se extendió la vida útil en comparación con ratones SBMA con niveles normales de Beclin-1.141 Además, los autores mostraron que la inducción de autofagia causada por la deficiencia de CHOP empeoró la atrofia muscular y concluyeron que la autofagia se regula aberrantemente en el músculo esquelético SBMA contribuyendo a la patología. Sin embargo, la interacción entre la UPR y la autofagia que garantiza la homeostasis de las proteínas es intrincada. Es posible que si la UPR es una respuesta natural del músculo esquelético SBMA para hacer frente al estrés de proteostasis inducido por poliQ-AR, el bloqueo de esta respuesta también podría alterar la funcionalidad normal de la autofagia en las células y agravar la degeneración. En 2014, el mismo grupo describió que la localización nuclear de TFEB y los genes objetivo de TFEB se regularon al alza en el músculo esquelético a partir de este modelo de ratón SBMA y células de pacientes.142 Además, mostraron que estas células mostraban una respuesta autofágica mejorada tras la estimulación en comparación con las células de tipo salvaje, mientras que la localización nuclear del antagonista transcripcional TFEB ZKSCAN3 se redujo en comparación con los controles sanos.142 Curiosamente, el grupo La Spadas encontró diferentes resultados con respecto al papel de TFEB en la patología de SBMA. Usando células tipo neurona motora y un modelo de ratón SBMA diferente (YAC AR100), mostraron que la AR de tipo salvaje interactúa con TFEB actuando como coactivador, mientras que la AR mutada interfiere con su transactivación. Como consecuencia, polyQ-AR reduce el recambio de proteínas a largo plazo y deteriora el flujo autofágico.143 Además, demostraron que la sobreexpresión de TFEB restauró el defecto de flujo autofágico en los SNm derivados de iPSC de pacientes con SBMA, y sugirieron TFEB y compuestos que favorecen la fusión autofagosoma–lisosoma como posibles blancos candidatos para los esfuerzos de desarrollo de la terapia. Estos estudios que proponen escenarios opuestos para la actividad de TFEB y el eje lisosoma-autofagia en la patogénesis de la SBMA, exponen que el papel de la autofagia en la patología de la SBMA aún es debatido. De hecho, es posible que la respuesta autofágica a la mutación en la RA difiera entre el músculo esquelético y las células neuronales. Por lo tanto, sería interesante aclarar si la autofagia es diferencialmente activa y ejerce funciones distintas entre estos dos tipos celulares e incluso dentro del mismo tipo muscular en diferentes etapas de la enfermedad. En este sentido, el grupo Maria Pennutos informó recientemente un cambio metabólico glicolítico a oxidativo en fibras musculares afectadas por SBMA durante las fases tempranas de la enfermedad, acompañado de un aumento de la actividad de mTOR. Sin embargo, en etapas posteriores, encontraron una mayor expresión de TFEB y autofagia e inactivación de mTOR.144 Observaciones similares en otras enfermedades neurodegenerativas están haciendo evidente que el tipo celular y la dependencia del estadio de la enfermedad son un tema recurrente que debe tenerse en cuenta al evaluar la contribución de la autofagia a una patología en particular.

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