3 autofagia selkärangan ja bulbarin lihasatrofiassa (SBMA)

on vähintään yhdeksän CAG-ekspansioiden aiheuttamaa hermorappeumasairautta. Näitä moniglutamiinitauteja ovat Huntingtonin tauti, useat spinocerebellar ataksiat ja spinobulbarin lihasatrofia eli SBMA.121 SBMA on aikuisiän alkava, X-linkitetty neuromuskulaarinen häiriö, jonka aiheuttaa androgeenireseptorin (AR) ekson 1: ssä toistuva CAG-trinukleotidi, joka aktivoituu sen ligandista testosteronista (tai dihydrotestosteronista).122 pääasiassa MNs-ja lihassolujen tumassa ja sytoplasmassa on mutatoitunut AR misfoldeja ja aggregaatteja, jotka aiheuttavat useita häiriöitä solujen toiminnassa ja johtavat neurodegeneraatioon.123 Merrys lab julkaisi vuonna 2009 yhden ensimmäisistä tutkimuksista, joissa tutkittiin, voidaanko nämä sytosoliset aggregaatit poistaa autophagylla. Käyttämällä viljeltyjä MNs päässä siirtogeenisen sbma hiiri malli ilmentävät mutatoitunut AR, kirjoittajat osoittivat, että farmakologinen aktivointi autophagy pelasti mn kuoleman aiheuttama myrkyllinen ar aggregaatit, vaikka mutatoitunut AR muunnettiin oleskella tumassa.Sen jälkeen on julkaistu muita raportteja, joissa autofagian sytoprotektiivinen rooli SBMA-patologiassa vahvistetaan 125,126, vaikka näiden autofagiaa aktivoivien molekyylien vaikutusmekanismit ovat vielä epäselviä. Samoin antiandrogeenibicalutamidin (joka edistää polyQ-AR: n sytoplasmista retentiota vähentämällä siten sen ydin translokaatiota) kombinatorisen hoidon autofagista indusoijaa trehaloosia käyttäen on osoitettu vähentävän polyQ-AR-talletusten muodostumista in vitro viljellyissä MNs: issä.Nämä tutkimukset osoittivat, että autofagia toimii sytoprotektiivisena reittinä kirkkaisiin AR-sytoplasmaggregaatteihin. Yksityiskohtaista ymmärrystä taustalla olevista molekyylimekanismeista ja siitä, kuuluuko sbma-patologiaan toimintahäiriöinen autofagia, joka ei kykene suorittamaan tällaista hajoavaa roolia, oli kuitenkin vielä tutkimatta. Kuten aiemmin on kuvattu, p62 ei ole vain autofaginen reseptori, vaan se myös välittää inkluusiomuodostusta erityisesti silloin, kun autofagia ei toimi kunnolla.68 vuonna 2013 elegant-tutkimus osoitti, että P62: n poistaminen sbma-hiirimallista pahensi motorista toimintahäiriötä lisäämällä monomeeristen mutantti-AR-ja mutantti-ar-proteiinikompleksien tasoja autofagian heikentymisen seurauksena. Päinvastoin P62: n yli-ekspressio suojasi mutanttiselta AR-toksisuudelta indusoimalla sytoproteiinisulkeumien muodostumista.Tämän vuoksi nämä tulokset eivät ainoastaan tukeneet autofagian positiivista toimintaa näiden aggregaattien selvittämisessä, vaan myös viittasivat siihen, että mutantti AR: n muodostuminen saattaa olla solujen yritys selviytyä poikkeavan reseptorin läsnäolosta.

Kaitsijaavusteinen selektiivinen autofagia eli CASA on vähemmän tutkittu autofagian laji, joka on vahvasti liittynyt SBMA-patofysiologiaan. Vuoden 2000 tienoilla havaittiin, että BCL-2: een liittyvä ATHANOGEENI-proteiiniperhe, HSC/HSP70-koekäyttäjät, ovat proteostaasin modulaattoreita. Ihmisen pussi proteiini perhe sisältää kuusi jäsentä, nimittäin BAG1-6,127,128 jotka vuorovaikutuksessa Bcl-2 tukahduttaa apoptoosi,129 mutta ne ovat mukana myös muita soluprosesseja, kuten proteiinin taitto, stressi vastaus ja autophagy. BAG5: tä lukuun ottamatta kaikki PUSSIPROTEIINIEN jäsenet vuorovaikuttavat hsp70: n kanssa fyysisesti PUSSIDOMAANINSA kautta, ja kaikilla niillä on ubikitiinin kaltainen domeeni, jonka kautta ne sitovat ubikitinoitua rahtia kohdentaakseen sen hajoamiseen. Kaksi tähän mennessä tutkitumpaa PUSSIPROTEIINIA, jotka liittyvät hermoston rappeumasairauksiin, ovat BAG1 ja BAG3. Christian behls Groupin vankka tutkimus osoitti, että siinä missä BAG1 osallistuu polyubikvinoitujen proteiinien poistamiseen proteasomaalisen järjestelmän avulla, BAG3 liittyy autofagi-reseptoriin p62 ja osallistuu polyubikvinoitujen proteiinien kiertoon autofagian avulla, löytäen näin selektiivisen autofagian reitin, joka välittyy tämän monitoimisen hsp70-rinnakkaisvalvojan välityksellä.130 he havaitsivat myös, että solujen stressissä, ikääntymisessä ja hermorappeuma-alttiissa olosuhteissa suhde BAG3:BAG1 kasvaa neuroneissa ja hiiren aivoissa, mikä lisää autofagista aktiivisuutta.131 tämän esiliinapohjaisen solukomponentteja hajottavan järjestelmän on osoitettu olevan erityisen tärkeä homeostaasin ylläpitämisessä lihassoluissa, selkärangan MNs-kohteissa. Toisin kuin chaperone-välitteinen autophagy (CMA), jota aiheuttaa stressi, CASA toimii normaalioloissa. POLETTIN ryhmä on tutkinut laajasti BAG3: n ja siihen liittyvien kaitsijoiden osallistumista mnds: n, erityisesti SBMA: n ja ALS: n patologiaan sekä tämän rappeuttavan verkoston yhteyttä autofagiaan. Vuonna 2015 hänen ryhmässään ilmeni autofagisten geenien (Beclin-1, Atg10, p62/SQSTM1, LC3) säätelyä ja bag3: n co-chaperone small heat shock protein hspb8: aa koodaava geeni oireilevien sbma-hiirten lihaksessa. Myös BAG3 ja muut hspb8-interaktorit (HSPB2 ja HSPB3) säädeltiin mRNA-ja proteiinitasolla.69 he olivat aiemmin osoittaneet, että HSPB8 oli keskeinen proteiini, joka osallistuu polyq-AR: n lisäksi myös mutatoituneiden ALS: ään liittyvien proteiinien SOD1: n ja TDP-43: n autofagiseen poistoon, ja että sen ilmentyminen lisääntyi voimakkaasti ubikitiiniproteasomijärjestelmän tukkeutuessa näiden aggregaatiota edistävien proteiinien autofagisen poistumisen helpottamiseksi.46,132,133 he ovat edelleen osoittaneet, että BAG3:BAG1-suhde suureni sbma-lihaksessa, mikä viittaa siihen, että mutantti polyQ-AR aiheuttaa voimakkaan autofagisen vasteen lihassoluissa ja että autofagia on proteasomin kautta väärin levinneen AR: n pääasiallinen hajoamisreitti.132 he päättelivät, että HSPB8-pohjaisten proteiinien laadunvalvontakoneistojen tasoja voitaisiin käyttää lihaskohtaisina biomarkkereina arvioitaessa sbma: n etenemistä ja/tai vastetta lääkehoidoille. Lisäksi he ovat äskettäin osoittaneet, että molempien reittien, CASA: n ja autophagyn,aktivoituminen BAG3: n ja HSPB8: n yliekspression kautta yhdessä trehaloosihoidon kanssa johtaa polyQ-AR-aggregaattien täydelliseen puhdistumaan luustolihassoluissa, 134, mikä avaa lupaavan yhdistelmälähestymistavan SBMA-potilaiden hoitoon.

valvojaverkostoon kuuluu yli 180 valvojaa ja yhteissääntelijää. Tasot useita niistä indusoivat stressaavat olosuhteet, erityisesti proteotoksisuus, ja säätely chaperone HSPB8 on erityisesti yhteydessä MND. Väärin sidottujen proteiinien kertymisen ALS: ään ja sbma MNs: ään ja lihakseen on osoitettu indusoivan HSPB8-transkriptiota näiden solujen pyrkiessä rajoittamaan proteiiniaggregaattien muodostumista. Mielenkiintoista, HSPB8 on hyvin ilmaistu MNs (verrattuna muihin selkäytimen solut) ja luurankolihaksen, sen tasot laskevat age46 ja mutaatiot HSPB8 aiheuttaa Charcot-Marie-hammas tyypin 2L tauti, perinnöllinen distaalinen motorinen neuropatia tyyppi II tai distaalinen myopatia.135-137 HSPB8 helpottaa myös autofagiaa sitomalla BAG3: a, joka toimii tukiproteiineja sitovana dyneiininä.138 on ehdotettu, että HSPB8-BAG3-HSP70-kompleksi kuljetetaan dyneinin kautta mikrotubulusten kautta microtubule organization Centeriin (MTOC), jossa väärin sidotut proteiinit imeytyvät orastavaan APs: ään, joka hajoaa autofagian kautta.139,140 on edistytty suuresti niiden BAG1-ja BAG3-proteiinikompleksien luonnehtimisessa, jotka osallistuvat väärin sidottujen proteiinien proteasomaaliseen ja autofagiseen hajoamiseen.138 innolla, yksityiskohtainen ymmärrys molekyylimekanismi, joka ohjaa de novo synteesi BAG1, BAG3 ja HSPB8 sekä vihjeitä, jotka ohjaavat ylikuulumisen välillä BAG1-proteasome ja BAG3-autophagy hajoaminen kun proteostasis stressiä tarvitaan.

valtaosa tutkimuksista, jotka keskittyivät autofagian rooliin sbma-patologiassa, ovat samaa mieltä sen neuroprotektiivisesta tehtävästä proteiinien aggregaattien kirkastumisen mekanismina.; on kuitenkin myös julkaistu tietoja, jotka viittaavat siihen, että autofagialla voi olla haitallinen vaikutus ainakin silloin, kun muut proteostaasin säätelymekanismit eivät toimi kunnolla. Tutkimus osoitti, että sbma-potilaiden tai hiirimallien (ar113q knock-in-hiirten) luurankolihaksissa näkyi CHOP: n välittämä aktivoitunut UPR ja että CHOP: n poisto pahensi taudin fenotyyppiä autofagian aktivoitumisen kautta, mikä viittaa tässä tapauksessa autofagian haitalliseen toimintaan. Tämä havainto validoitiin beclin-1 haploinsufficient sbma-hiirillä, joissa lihasten kuihtuminen väheni ja elinikä piteni verrattuna sbma-hiiriin, joiden beklin-1-tasot olivat normaalit.141 lisäksi kirjoittajat osoittivat edelleen, että CHOP-puutoksen aiheuttama autofagia-induktio pahensi lihasatrofiaa ja totesivat, että autofagia on aberrantly upregulated sbma-luurankolihaksessa, joka vaikuttaa patologiaan. Proteiinin homeostaasin varmistavan UPR: n ja autofagian välinen vuorovaikutus on kuitenkin monimutkainen. On mahdollista, että jos UPR on sbma: n luurankolihaksen luonnollinen vaste polyQ-AR-indusoidun proteostaasin stressiin, tämän vasteen tukos voi myös muuttaa solujen normaalia autofagista toiminnallisuutta ja pahentaa rappeutumista. Vuonna 2014 sama ryhmä kuvasi, että tfeb: n ydinlokalisaatio ja tfeb: n kohdegeenit reguloituvat luurankolihaksissa tästä sbma-hiirimallista ja potilassoluista.142 he osoittivat lisäksi, että nämä solut osoittivat tehostetun autofagisen vasteen stimulaation yhteydessä verrattuna villityyppisiin soluihin, kun taas tfeb-transkriptioantagonisti ZKSCAN3: n ydinlokalisaatio oli pienempi kuin terveillä kontrolleilla.142 mielenkiintoista, La Spadas-ryhmä löysi erilaisia tuloksia tfeb: n roolista SBMA-patologiassa. Käyttämällä motoneuronimaisia soluja ja erilaista sbma-hiirimallia (YAC AR100) he osoittivat, että villityypin AR vuorovaikuttaa tfeb: n kanssa toimiessaan rinnakkaisaktivaattorina, kun taas mutatoitunut AR häiritsee sen transaktivaatiota. Tämän seurauksena polyQ-AR vähentää pitkäaikaisten proteiinien vaihtuvuutta ja heikentää autofagista vuota.143 he osoittivat edelleen, että tfeb-yliilmaisu palautti sbma-potilaiden IPSC–johdetun mns: n autofagisen vuon puutteen ja ehdottivat TFEB: tä ja yhdisteitä, jotka suosivat autofagosomi-lysosomi-fuusiota mahdollisena kandidaattikohteena hoidon kehittämispyrkimyksille. Nämä tutkimukset, joissa ehdotetaan vastakkaisia skenaarioita TFEB: n ja lysosomi-autophagy-akselin toiminnalle SBMA: n patogeneesissä, paljastavat, että autophagysin rooli sbma: n patologiassa on edelleen kiistanalainen. On todellakin mahdollista, että AUTOFAGINEN vaste AR: n mutaatioon vaihtelee luurankolihaksen ja hermosolun välillä. Olisikin mielenkiintoista selvittää, onko autofagia eri tavoin aktiivista ja toimiiko se näiden kahden solutyypin välillä ja jopa saman lihastyypin sisällä eri tautivaiheissa. Tässä suhteessa Maria Pennutos group kertoi äskettäin glykolyyttisestä-oksidatiivisesta metabolisesta kytköksestä sbma: n vaikuttamissa lihassyyissä taudin alkuvaiheiden aikana, johon liittyy mTOR-aktiivisuuden lisääntyminen. Myöhemmissä vaiheissa he kuitenkin havaitsivat tfeb-ilmaisun lisääntyneen ja autofagian ja mTOR-inaktivaation.144 samanlaisia havaintoja muista hermoston rappeumasairauksista osoittavat, että solutyyppi ja tautivaiheen riippuvuus ovat toistuva teema, joka on otettava huomioon arvioitaessa autofagian vaikutusta tiettyyn patologiaan.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.