3 autofágia a gerinc és a bulbar izom atrófiában (sbma)

a Cag-bővítések által okozott legalább kilenc neurodegeneratív betegség van. Ezek a poli-glutamin betegségek közé tartozik a Huntington-kór, számos spinocerebelláris Ataxia és spinobulbar izom atrófia vagy SBMA.A 121 SBMA egy felnőttkori, X-kapcsolt neuromuszkuláris rendellenesség, amelyet egy Cag trinukleotid ismétlés okoz az androgén receptor (AR) 1.exonjában, amelyet ligandum tesztoszteron (vagy dihidrotesztoszteron) aktivál.122 a mutált AR elhomályosítja és aggregálja az elsősorban MNs és izomsejtek sejtmagját és citoplazmáját, ami többszörös zavarokat okoz a sejtfunkcióban és neurodegenerációhoz vezet.123 az egyik első tanulmány, amely azt vizsgálta, hogy ezek a citoszolos aggregátumok eltávolíthatók-e autofágiával, 2009-ben jelent meg Merrys lab. A mutált AR-t expresszáló transzgenikus sbma egérmodell tenyésztett MNs-jének felhasználásával, a szerzők kimutatták, hogy az autofágia farmakológiai aktiválása megmentette a toxikus AR aggregátumok által kiváltott MN-halált, még akkor is, ha a mutált AR-t úgy módosították, hogy a magban tartózkodjon.124 egyéb jelentések, amelyek igazolják az autofágia citoprotektív szerepét az SBMA patológiában, azóta publikáltak125, 126 bár ezeknek az autofágiát aktiváló molekuláknak a hatásmechanizmusa még mindig nem tisztázott. Hasonlóképpen, az anti-androgén bikalutamid kombinatorikus kezelése (amely elősegíti a polyQ-AR citoplazmatikus retencióját, csökkentve ezáltal nukleáris transzlokációját) az autofágia induktorral trehalóz kimutatták, hogy csökkenti a polyQ-AR lerakódás képződését in vitro tenyésztett MNs-ben.125 ezek a vizsgálatok azt bizonyították, hogy az autofágia citoprotektív útként működik az AR citoplazmatikus aggregátumok tisztításához. A mögöttes molekuláris mechanizmusok részletes megértése, valamint az, hogy egy diszfunkcionális autofágia, amely nem képes ilyen lebontó szerepet betölteni, része az SBMA patológiának, még meg kellett vizsgálni. Amint azt korábban leírtuk, a p62 nemcsak autofágia receptor, hanem közvetíti az inklúzió kialakulását is, különösen akkor, ha az autofágia nem működik megfelelően.68 2013-ban egy elegáns tanulmány kimutatta, hogy a p62 törlése egy sbma egérmodellben súlyosbította a motoros diszfunkciót azáltal, hogy növelte a monomer mutáns ar és a mutáns ar fehérje komplexek szintjét az autofágia károsodása következtében. Éppen ellenkezőleg, a P62 túlzott expressziója védett a mutáns AR toxicitás ellen citoprotektív fehérje zárványok képződésének indukálásával.126 ezek az eredmények tehát nemcsak az autofágia pozitív funkcióját támasztották alá ezen aggregátumok tisztításában, hanem azt is sugallták, hogy a mutáns AR inklúziós képződése sejtes kísérletet jelenthet az aberráns receptor jelenlétével való megbirkózásra.

a Chaperon által támogatott szelektív autofágia vagy a CASA egy kevésbé tanulmányozott autofágia típus, amely szorosan kapcsolódik az SBMA patofiziológiájához. 2000 körül felfedezték, hogy a BAG (Bcl-2-asszociált athanogén) fehérjecsalád, a HSC/HSP70 Társ-chaperonok proteosztázis modulátorok. Az emberi zsák fehérje család hat tagból áll,nevezetesen a BAG1-6,127,128, amelyek kölcsönhatásba lépnek a Bcl-2-vel az apoptózis elnyomására, 129, de részt vesznek más sejtes folyamatokban is, mint például a fehérje hajtogatása, a stresszválasz és az autofágia. A BAG5 kivételével a BAG fehérjék minden tagja fizikailag kölcsönhatásba lép a Hsp70-el a BAG doménjén keresztül, és mindegyiknek van egy ubiquitin-szerű doménje, amelyen keresztül az ubiquitinált rakományt megkötik, hogy lebomlásra célozzák. Az eddig tanulmányozott két BAG fehérje, amelyek neurodegeneratív betegségekhez kapcsolódnak, a BAG1 és a BAG3. A Christian Behls group robusztus munkája azt mutatta, hogy míg a BAG1 részt vesz a poliubiquitinált fehérjék proteaszomális rendszer általi eltávolításában, addig a BAG3 a P62 autofágia receptorhoz kapcsolódik, és részt vesz a poliubiquitinált fehérjék autofágia általi forgalmában, így felfedezve a szelektív autofágia útját, amelyet ez a multifunkcionális HSP70 Társ-Chaperon közvetít.130 azt is megállapították, hogy a celluláris stressz, az öregedés és a neurodegeneratív hajlamú körülmények között a BAG3:BAG1 arány növekszik a neuronokban és az egér agyban, ami fokozza az autofágia aktivitását.131 kimutatták, hogy ez a Chaperon alapú rendszer a sejtkomponensek lebontására különösen fontos a homeosztázis fenntartásához az izomsejtekben, a gerinc MNs célpontjaiban. A chaperone által közvetített autofágiával (CMA) ellentétben, amelyet stressz indukál, a CASA normál körülmények között működik. A BAG3 és a hozzá kapcsolódó kísérők részvételét az MNDs patológiájában, különösen az SBMA-ban és az ALS-ben, valamint ennek a degradatív hálózatnak az autofágiával való áthallását Poletti csoportja alaposan tanulmányozta. 2015-ben csoportja az autofág gének (Beclin-1, Atg10, p62/SQSTM1, LC3) és a BAG3 co-chaperone kis hspb8 hősokk fehérjét kódoló gén szabályozását mutatta be a tüneti sbma egerek izomzatában. A BAG3 és más HSPB8 interaktorok (HSPB2 és HSPB3) szintén fel voltak szabályozva az mRNS és a fehérje szintjén.69 korábban kimutatták, hogy a hspb8 kulcsfontosságú fehérje, amely nemcsak a polyQ-AR, hanem a mutált als-hez kapcsolt SOD1 és TDP-43 fehérjék autofágia eltávolításában is részt vesz, és expressziója nagymértékben megnőtt az ubiquitin proteaszóma rendszer blokkolásakor, hogy megkönnyítse ezen Pro-aggregációs fehérjék autofágia clearance-ét.46,132,133 azt is kimutatták, hogy a BAG3:A BAG1 arányt növelték az sbma izomban, ami arra utal, hogy a mutáns polyQ-AR erős autofágiás választ indukál az izomsejtekben, és hogy az autofágia a proteaszóma felett rosszul összehajtott AR fő lebomlási útja.132 arra a következtetésre jutottak, hogy a hspb8-alapú fehérjeminőség-ellenőrző gépek szintje izomspecifikus biomarkerként használható az SBMA progressziójának és/vagy a farmakológiai kezelésekre adott válasz értékeléséhez. Sőt, nemrégiben bebizonyították, hogy mindkét út, a CASA és az autofágia együttes aktiválása a BAG3 és a HSPB8 túlzott expressziója trehalóz kezeléssel kombinálva a polyq-AR aggregátumok teljes kiürüléséhez vezet vázizomsejtek, 134 ezáltal ígéretes kombinációs megközelítést nyit meg az SBMA betegek kezelésére.

a chaperone hálózat, amely a fehérje hajtogatásának és forgalmának szabályozásáért felelős, több mint 180 chaperont és társszabályozót foglal magában. Ezek többszörösének szintjét stresszes körülmények indukálják, különösen a proteotoxicitás, és a chaperone hspb8 szabályozása kifejezetten az MND-hez kapcsolódik. Kimutatták, hogy a rosszul összehajtott fehérjék felhalmozódása az ALS-ben és az sbma MNs-ben és az izomban hspb8 transzkripciót indukál, mivel ezek a sejtek megpróbálják korlátozni a fehérje aggregátumok képződését. Érdekes módon a HSPB8 erősen expresszálódik az MNs-ben (más gerincvelői sejtekhez képest) és a vázizomban, szintje az age46-mal csökken, és a hspb8 mutációi Charcot-Marie-Tooth 2L típusú betegséget, örökletes disztális motoros neuropathiát vagy disztális myopathiát okoznak.A 135-137 HSPB8 megkönnyíti az autofágia aktivitását a BAG3 kötésével is, amely állványfehérje-kötő dyneinként működik.138 javasolták, hogy a HSPB8-BAG3-HSP70 komplexet a dyneinen keresztül mikrotubulusokon keresztül a mikrotubulusok szervezési központjába (MTOC) szállítsák, ahol a rosszul összehajtott fehérjéket elnyelik a kialakuló APs-be, hogy autofágia útján lebomlanak.139 140 nagy előrelépés történt a rosszul összehajtott fehérjék proteaszomális és autofág lebomlásában részt vevő BAG1 és BAG3 fehérjekomplexek jellemzésében.138 előretekintve részletes ismeretekre lesz szükség a bag1, BAG3 és HSPB8 de novo szintézisét szabályozó molekuláris mechanizmusról, valamint azokról a jelzésekről, amelyek a BAG1-proteaszóma és a BAG3-autofágia lebomlása közötti áthallást szabályozzák proteosztázis stressz esetén.

az autofágia sbma patológiában betöltött szerepére összpontosító tanulmányok túlnyomó többsége egyetért a neuroprotektív funkciójában, mint a fehérje aggregátumok tisztításának mechanizmusában; néhány adatot azonban közzétettek arra utal, hogy az autofágia káros funkciót gyakorolhat legalább akkor, ha más proteosztázis-szabályozó mechanizmusok nem működnek megfelelően. Egy tanulmány kimutatta, hogy az sbma betegek vagy egérmodellek (AR113Q knock-in egerek) vázizomzata a CHOP által közvetített aktivált UPR-t mutatott, és hogy a CHOP deléció az autofágia aktiválásával rontotta a betegség fenotípusát, ami ebben az esetben az autofágia káros funkciójára utal. Ezt a megállapítást Beclin-1 haploinsufficient sbma egerekben validálták, ahol az izomsorvadás csökkent, és az élettartam meghosszabbodott a normál Beclin-1 szinttel rendelkező sbma egerekhez képest.141 ezenkívül a szerzők azt is kimutatták, hogy a CHOP-hiány okozta autofágia indukció súlyosbította az izom atrófiát, és arra a következtetésre jutottak, hogy az autofágia aberránsan fel van szabályozva az sbma vázizomzatában, hozzájárulva a patológiához. A fehérje homeosztázist biztosító UPR és autofágia közötti kölcsönhatás azonban bonyolult. Lehetséges, hogy ha az UPR az SBMA vázizom természetes reakciója a polyQ-AR által kiváltott proteostasis stressz kezelésére, akkor ennek a válasznak az elzáródása megváltoztathatja a sejtek normális autofágia működését és súlyosbíthatja a degenerációt. 2014-ben ugyanez a csoport leírta, hogy a tfeb nukleáris lokalizációját és a TFEB-cél géneket az sbma egérmodell és a betegsejtek vázizomzatában szabályozták.142 kimutatták továbbá, hogy ezek a sejtek stimuláció után fokozott autofágiás választ mutattak a vad típusú sejtekhez képest, míg a TFEB transzkripciós antagonista zkscan3 nukleáris lokalizációja csökkent az egészséges kontrollokhoz képest.142 érdekes módon a La Spadas csoport különböző eredményeket talált a TFEB sbma patológiában betöltött szerepével kapcsolatban. Motoros neuronszerű sejtek és egy másik sbma egérmodell (YAC AR100) segítségével kimutatták, hogy a vad típusú AR kölcsönhatásba lép a tfeb-vel, amely koaktivátorként működik, míg a mutált AR zavarja annak tranzakcióját. Ennek következtében a polyQ-AR csökkenti a hosszú távú fehérjék forgalmát és rontja az autofág fluxust.143 továbbá bebizonyították, hogy a TFEB túlzott expressziója helyreállította az autofág flux defektust az sbma-betegek iPSC-ből származó MNs–jében, és a tfeb-et és az autofágoszóma-lizoszóma fúziót előnyben részesítő vegyületeket javasolta potenciális célpontként a terápia fejlesztési törekvéseiben. Ezek a tanulmányok ellentétes forgatókönyveket javasolnak a tfeb aktivitására és a lizoszóma-autofágia tengely az SBMA patogenezisében feltárja, hogy az autofágok szerepe az SBMA patológiájában még mindig vitatott. Valóban lehetséges, hogy az AR-ban a mutációra adott autofág válasz különbözik a vázizom és a neuronális sejtek között. Ezért érdekes lenne feltárni, hogy az autofágia differenciálisan aktív-e, és különböző funkciókat lát-e el e két sejttípus között, sőt ugyanazon izomtípuson belül a betegség különböző szakaszaiban. Ebben a tekintetben a Maria Pennutos csoport nemrégiben glikolitikus-oxidatív metabolikus kapcsolóról számolt be az sbma által érintett izomrostokban a betegség korai szakaszában, az mTOR aktivitásának fokozásával együtt. A későbbi szakaszokban azonban fokozott TFEB expressziót, autofágiát és mTOR inaktivációt találtak.144 más neurodegeneratív betegségekkel kapcsolatos hasonló megfigyelések nyilvánvalóvá teszik, hogy a sejttípustól és a betegség stádiumától való függőség visszatérő téma, amelyet figyelembe kell venni egy adott patológiához való autofágia-hozzájárulás értékelésekor.

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.