3脊髄および球性筋萎縮症(SBMA)におけるオートファジー

CAG拡張によって引き起こされる少なくとも9つの神経変性疾患がある。 これらのポリグルタミン病はハンチントン病、複数のspinocerebellar運動失調およびspinobulbar筋肉萎縮またはSBMAを含んでいます。121SBMAは配位子のテストステロン(かdihydrotestosterone)によって活動化させる男性ホルモンの受容器(AR)のエクソン1のCAGのtrinucleotideの繰り返しによって引き起こされる大人手122変異したARは、主にMNsおよび筋肉細胞の核および細胞質におけるmisfoldおよび凝集物を引き起こし、細胞機能における複数の混乱を引き起こし、神経変性123これらの細胞質凝集体がオートファジーによって除去できるかどうかを探索する最初の研究の一つは、Merrys labによって2009年に出版されました。 変異したARを発現するトランスジェニックSBMAマウスモデルから培養したmnsを用いて,変異したARが核内に存在するように修飾されていても,オートファジーの薬理学的活性化は毒性A r凝集体によって誘導されるMN死を救助することを示した。124これらのオートファジー活性化分子の作用機序はまだ不明であるが、SBMA病理におけるオートファジーの細胞保護的役割を検証する他の報告は、それ以来公開されている125、126。 同様に、オートファジー誘導トレハロースと抗アンドロゲンビカルタミド(したがって、その核転座を減少させるpolyQ-ARの細胞質保持を促進する)のコンビナトリアル処理は、in vitro培養MNsにおけるpolyQ-AR堆積物形成を減少させることが示されている。125これらの研究は、オートファジーがAR細胞質凝集体をクリアするための細胞保護経路として機能することを証明した。 しかし、基礎となる分子メカニズムの詳細な理解と、そのような分解的役割を実行することができない機能不全のオートファジーがSBMA病理の一部であるかどうかは、まだ調査されるべきであった。 先に説明したように、p62はオートファジー受容体であるだけでなく、特にオートファジーが適切に機能しない場合には、封入体形成を仲介する。68 2013年に、エレガントな研究では、SBMAマウスモデルでp62を削除すると、オートファジー障害の結果として単量体変異ARと変異ARタンパク質複合体のレベ 逆に、p62過剰発現は、細胞保護タンパク質介在物の形成を誘導することによって変異AR毒性から保護された。126これらの結果は、したがって、これらの凝集体をクリアする際にオートファジーの正の機能をサポートしているだけでなく、変異体ARの包接形成は、異常な受容体の存在に対処するための細胞の試みを表すかもしれないことを示唆している。

シャペロン支援選択的オートファジー、またはCASAは、SBMAの病態生理に強くリンクされているオートファジーのあまり研究されていないタイプです。 2000年頃、BAG(Bcl-2-associated athanogene)タンパク質ファミリーであるHSC/HSP70コシャペロンがプロテオスタシス調節因子であることが発見された。 ヒトバッグタンパク質ファミリーには、アポトーシスを抑制するためにBcl-2と相互作用するBAG1-6,127,128という六つのメンバーが含まれています129が、タンパク質の折り畳み、ストレス応答、オートファジーなどの他の細胞プロセスにも関与しています。 BAG5を除いて、BAGタンパク質のすべてのメンバーはBAGドメインを介してHSP70と物理的に相互作用し、それらのすべてはユビキチン様ドメインを持ち、ユビキチン化された貨物に結合して分解を標的とする。 これまでより研究されており、神経変性疾患に関連している二つのBAGタンパク質は、BAG1とBAG3である。 クリスチャンBehlsグループからの堅牢な仕事は、BAG1は、プロテアソーム系によるポリユビキチン化タンパク質の除去に関与しているのに対し、BAG3は、オートファジー受容体p62にリンクされ、オートファジーによるポリユビキチン化タンパク質のターンオーバーに関与していることを示し、このようにこの多機能HSP70コシャペロンによって媒介される選択的オートファジーのための経路を発見した。130彼らはまた、細胞のストレス、老化および神経変性を起こしやすい状態の下で、BAG3:BAG1の比率がニューロンおよびマウス脳において増加し、オートファジー活性を増強することを見出した。131細胞成分を分解するこのシャペロンベースのシステムは、脊髄MNsの標的である筋肉細胞の恒常性を維持するために特に重要であることが示され ストレスによって誘発されるシャペロン媒介オートファジー(CMA)とは異なり、CASAは正常な条件下で機能する。 BAG3とその関連シャペロンMnd、特にSBMAとALSの病理学とオートファジーとこの分解ネットワークのクロストークの関与は広くPolettiのグループによって研究されてい 2015年、彼のグループは、症候性SBMAマウスの筋肉におけるオートファジー遺伝子(Beclin-1、Atg10、p62/SQSTM1、LC3)とBAG3コシャペロン小熱ショックタンパク質Hspb8をコードする遺伝子のupregulationを示した。 BAG3および他のHSPB8相互作用因子(HSPB2およびHSPB3)もmRNAおよびタンパク質レベルでアップレギュレートされた。69彼らは、HSPB8がpolyQ-ARだけでなく、変異したALS結合タンパク質SOD1およびTDP-43のオートファジー除去に関与する重要なタンパク質であり、ユビキチンプロテアソームシステムの閉塞時にその発現が高度に増加し、これらのプロ凝集タンパク質のオートファジークリアランスを容易にすることを示していた。46,132,133彼らはさらに、バッグ3ことを示しています:BAG1比は、変異polyQ-ARは筋肉細胞における強力なオートファジー応答を誘導し、オートファジーは、プロテアソーム上のmisfolded ARの主な分解経路であることを示唆しているSBMA132彼らは、HSPB8ベースのタンパク質品質管理機械のレベルは、薬理学的治療に対するSBMAの進行および/または応答を評価するために筋肉特異的バイオマ さらに、彼らは最近、トレハロース治療と組み合わせてBAG3とHSPB8の過剰発現によるCASAとautophagyの両方の経路の活性化が骨格筋細胞におけるpolyQ-AR凝集体の完全なクリアランスにつながることを実証している134このようにSBMA患者を治療するための有望な組み合わせアプローチを開いている。

タンパク質のフォールディングとターンオーバーの制御を担当するシャペロンネットワークは、180以上のシャペロンとコレギュレータで構成されています。 それらの倍数のレベルは緊張に満ちた条件、特にproteotoxicityによって引き起こされ、シャペロンHSPB8の規則はmndにとりわけリンクしました。 ALSおよびSBMA MNsおよび筋肉における誤った折り畳みタンパク質の蓄積は、これらの細胞によるタンパク質凝集体の形成を制限する試みとして、HSPB8転写を誘導することが示されている。 興味深いことに、HSPB8はmns(他の脊髄細胞と比較して)および骨格筋において高度に発現され、そのレベルはage46とともに低下し、HSPB8の変異はCharcot-Marie-Tooth type2L病、遺伝性遠位運動神経障害II型または遠位ミオパチーを引き起こす。135-137HSPB8はまた、足場タンパク質結合ダイニンとして機能するBAG3を結合することにより、オートファジー活性を容易にする。138HSPB8-BAG3-HSP70複合体は、ダイニンを介して微小管を介して微小管組織センター(MTOC)に輸送され、そこでミスフォールドされたタンパク質は、オートファジーを介して分解される新生APsに巻き込まれることが提案されている。139,140大きな進歩は、それぞれ、misfoldedタンパク質のプロテアソームとオートファジー分解に関与するBAG1とBAG3タンパク質複合体の特性評価で行われています。138今後、BAG1、BAG3およびHSPB8のde novo合成を制御する分子機構と、bag1-プロテアソームとBAG3-オートファジー分解との間のクロストークを制御する手がかりの詳細な理解が必要となる。

SBMA病理におけるオートファジーの役割に焦点を当てた研究の大半は、タンパク質凝集体をクリアするメカニズムとしての神経保護機能に同意します; しかし、いくつかのデータはまた、オートファジーは、少なくとも他のプロテオスタシス制御機構が正常に動作しない場合に有害な機能を発揮することが 研究では、SBMA患者またはマウスモデル(AR113Qノックインマウス)からの骨格筋は、CHOPによって媒介される活性化UPRを表示し、そのCHOP欠失は、この場合には自食作用の有害な機能を示唆し、オートファジーの活性化を介して疾患の表現型を悪化させたことを示した。 この知見は、筋肉消耗が減少したBeclin-1ハプロイン不十分SBMAマウスで検証され、寿命は、通常のBeclin-1レベルとSBMAマウスと比較して拡張されました。141さらに、著者らはさらに、CHOP欠乏症によるオートファジー誘導が筋萎縮を悪化させ、オートファジーが病理に寄与するSBMA骨格筋において異常にアップレギュレー しかし、タンパク質の恒常性を確保するUPRとオートファジーの間の相互作用は複雑です。 UPRがpolyq-A r誘発プロテオスタシスストレスに対処するためのSBMA骨格筋の自然応答であれば,この応答の閉塞は細胞内の正常なオートファジー機能を変化させ,変性を悪化させる可能性がある。 2014年、同じグループは、このSBMAマウスモデルおよび患者細胞から骨格筋においてTFEB核局在およびTFEB標的遺伝子がアップレギュレートされたことを記載した。142彼らはさらに、これらの細胞が野生型細胞と比較して刺激時に強化されたオートファジー応答を示し、TFEB転写拮抗薬ZKSCAN3の核局在は健康な対照と比較して減少したことを示した。142興味深いことに、La Spadasグループは、SBMA病理におけるTFEBの役割に関する異なる結果を発見しました。 彼らは、運動ニューロン様細胞と異なるSBMAマウスモデル(YAC AR100)を用いて、野生型ARが共活性化剤として作用するTFEBと相互作用し、変異したARがそのトランスアクチベーションを妨害することを示した。 結果として、polyQ-ARは長期蛋白質の転換を減らし、autophagic変化を損ないます。143彼らはさらに、TFEBの過剰発現がSBMA患者からiPSC由来のMNsにおけるオートファゴソーム流束欠損を回復させることを証明し、TFEBと治療開発努力の潜在的な候補 これらの研究は、TFEBの活性とsbmaの病因におけるリソソーム-オートファジー軸の反対のシナリオを提案し、SBMAの病理におけるオートファジーの役割はまだ議論されていることを公開している。 ARの突然変異に対するオートファジー応答は、骨格筋と神経細胞の間で異なる可能性があります。 したがって、オートファジーが差動的に活性であり、これら二つの細胞型の間で、さらには異なる疾患段階で同じ筋肉型内で明確な機能を発揮するかどうかを解明することは興味深いものであろう。 この点で、Maria Pennutosグループは最近、MTOR活性の増強を伴う疾患の初期段階の間にSBMA影響を受けた筋線維における解糖-酸化代謝スイッチを報告した。 しかし、後の段階で、彼らはTFEB発現の増加とオートファジーとmTOR不活性化を発見しました。144他の神経変性疾患における同様の観察は、細胞型および病期依存性が、特定の病理へのオートファジーの寄与を評価する際に考慮する必要がある再発

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