3 Autofagi i spinal og bulbar muskelatrofi (SBMA)

Det er minst ni nevrodegenerative sykdommer forårsaket AV cag-utvidelser. Disse polyglutaminsykdommene inkluderer Huntingtons sykdom, flere spinocerebellære ataksier og spinobulbar muskelatrofi eller SBMA.121 SBMA er en X-bundet nevromuskulær lidelse forårsaket av EN cag trinukleotidrepetisjon i ekson 1 av androgenreseptoren (AR), som aktiveres av dets ligandtestosteron (eller dihydrotestosteron).122 Muterte AR misfolder og aggregater i kjernen og cytoplasma av primært MNs og muskelceller som forårsaker flere forstyrrelser i cellulær funksjon og fører til nevrodegenerasjon.123 En av De første studiene som undersøkte om disse cytosoliske aggregatene kunne fjernes ved autofagi, ble publisert I 2009 av Merrys lab. Ved hjelp av kultiverte MNs fra en transgen sbma-musemodell som uttrykker det muterte AR, viste forfatterne at farmakologisk aktivering av autofagi reddet MN-død indusert av giftige AR-aggregater, selv når det muterte AR ble modifisert for å ligge i kjernen.124 andre rapporter som bekrefter den cytoprotektive rollen til autofagi i sbma-patologi har blitt publisert siden da125,126, selv om virkningsmekanismene til disse autofagi-aktiverende molekylene fortsatt er uklare. På samme måte har kombinatorisk behandling av antiandrogenbikalutamid (som fremmer cytoplasmatisk retensjon av polyQ-AR og reduserer dermed dets nukleære translokasjon) med autofagiinduseren trehalose vist seg å redusere polyq-AR-innskuddsdannelsen i in vitro dyrkede MNs.125 Disse studiene viste at autofagi fungerer som en cytoprotektiv vei for å fjerne ar cytoplasmatiske aggregater. En detaljert forståelse av de underliggende molekylære mekanismene og om en dysfunksjonell autofagi som ikke klarer å utføre en slik nedbrytende rolle er en del AV sbma-patologien, var imidlertid fortsatt å undersøke. Som beskrevet tidligere er p62 ikke bare en autofagireceptor, men det medierer også inklusjonsdannelse, spesielt når autofagi ikke fungerer som den skal.68 i 2013 viste en elegant studie at sletting av p62 i en SBMA-musemodell forverret motordysfunksjonen ved å øke nivåene av monomert mutant AR og mutant AR-proteinkomplekser som følge av autofagi-svekkelse. Tvert imot beskyttet p62 overuttrykk mot mutant ar-toksisitet ved å indusere dannelsen av cytoprotektive proteininneslutninger.126 disse resultatene støttet derfor ikke bare den positive funksjonen til autofagi ved å fjerne disse aggregatene, men foreslo også at inklusjonsdannelse av mutant AR kan representere et cellulært forsøk på å takle tilstedeværelsen av den avvikende reseptoren.

Anstand-assistert selektiv autofagi, ELLER CASA, er en mindre studert type autofagi som har vært sterkt knyttet TIL sbma patofysiologi. Rundt år 2000 ble DET oppdaget AT POSEN (Bcl-2-assosiert athanogen) protein familie, HSC / HSP70 co-anstand, er proteostase modulatorer. Human BAG protein-familien inneholder seks medlemmer, NEMLIG BAG1-6,127,128 som interagerer Med Bcl-2 for å undertrykke apoptose, 129, men de er også involvert i andre cellulære prosesser, som proteinfolding, stressrespons og autofagi. Bortsett FRA BAG5 samhandler alle medlemmer av POSEPROTEINENE fysisk med HSP70 via DERES BAG-domene, og alle har et ubiquitin-lignende domene som de binder ubiquitinated last for å målrette den mot nedbrytning. DE to POSEPROTEINENE som hittil er studert, og knyttet til nevrodegenerative sykdommer, ER BAG1 og BAG3. Robust arbeid Fra Christian Behls gruppen viste at MENS BAG1 er involvert i fjerning av polyubiquitinated proteiner av proteasomal systemet, BAG3 er knyttet til autophagy reseptor p62 og involvert i omsetningen av polyubiquitinated proteiner av autophagy, og dermed oppdage en vei for selektiv autophagy som er mediert av denne multifunksjonelle hsp70 co-anstand.130 De fant også at under cellulær stress, aldring og nevrodegenerative tilbøyelige forhold ØKER FORHOLDET BAG3:BAG1 i nevroner og musehjerne som forbedrer autofagiaktiviteten.131 dette chaperonbaserte systemet for å nedbryte cellulære komponenter har vist seg å være spesielt viktig for å opprettholde homeostase i muskelceller, målene for spinal MNs. I motsetning til chaperone-mediert autofagi (CMA), som er indusert av stress, FUNGERER CASA under normale forhold. Involvering AV BAG3 og tilhørende anstand i patologi Av MNDs, spesielt SBMA OG ALS, og crosstalk av dette nedbrytende nettverk med autofagi har blitt grundig studert Av Poletti gruppe. I 2015 viste hans gruppe oppregulering av autofagiske gener (Beclin-1, Atg10, P62/SQSTM1, LC3) og genet som koder FOR BAG3 co-chaperone lite varmesjokkprotein Hspb8 i muskelen av symptomatiske sbma-mus. BAG3 og ANDRE HSPB8-interaktorer (HSPB2 og HSPB3) ble også oppregulert på mRNA og proteinnivå.69 De hadde tidligere vist AT HSPB8 var et nøkkelprotein involvert i autofagisk fjerning av ikke bare polyQ-AR, Men også de muterte ALS-koblede proteinene SOD1 og TDP-43, og at uttrykket økte sterkt ved blokkering av ubiquitin-proteasomsystemet for å lette autofagisk clearance av disse proagasjonsproteinene.46,132,133 De har videre viste AT BAG3:BAG1 ratio ble økt I sbma muskel som tyder på at mutant polyQ-AR induserer en potent autofagisk respons i muskelceller og at autofagi er den viktigste nedbrytningsveien for misfoldet AR over proteasomet.132 de konkluderte med at nivåene AV HSPB8-baserte proteinkvalitetskontrollmaskiner kunne brukes som muskelspesifikke biomarkører for å vurdere SBMA-progresjon og / eller respons på farmakologiske behandlinger. Videre har de nylig vist at aktivering av begge veier sammen, CASA OG autofagi, gjennom OVERUTTRYKK AV BAG3 og HSPB8 i kombinasjon med trehalosebehandling fører til fullstendig clearance av polyQ-AR-aggregater i skjelettmuskelceller, 134 åpner dermed en lovende kombinasjonsmetode for å behandle sbma-pasienter.

anstandsnettverket, som har ansvaret for å kontrollere proteinfolding og omsetning, består av mer enn 180 anstand og samregulatorer. Nivåene av flere av dem er indusert av stressende forhold, spesielt proteotoksisitet, og reguleringen AV chaperon HSPB8 har spesielt knyttet TIL MND. Akkumulering av misfoldede proteiner I ALS og SBMA MNs og muskel har vist seg å indusere hspb8 transkripsjon som et forsøk av disse cellene for å begrense dannelsen av proteinaggregater. Interessant ER HSPB8 sterkt uttrykt I MNs (sammenlignet med andre ryggmargsceller) og skjelettmuskulatur, dets nivåer reduseres med alder46 og mutasjoner I HSPB8 forårsaker Charcot-Marie-Tooth TYPE 2L sykdom, arvelig distal motorisk nevropati TYPE II eller distal myopati.135-137 HSPB8 letter også autofagiaktivitet ved å binde BAG3, som fungerer som et stillasproteinbindende dynein.138 det har blitt foreslått AT hspb8-BAG3-HSP70-komplekset transporteres via dynein gjennom mikrotubuli til microtubule organization center (MTOC) hvor misfoldede proteiner blir oppslukt i nascent APs for å bli degradert via autofagi.139,140 Store fremskritt har blitt gjort i karakteriseringen AV BAG1 og BAG3 proteinkomplekser involvert i henholdsvis proteasomal og autofagisk nedbrytning av misfoldede proteiner.138 Ser frem til, en detaljert forståelse av den molekylære mekanismen som styrer de novo syntese AV BAG1, BAG3 OG HSPB8 samt signaler som styrer crosstalk MELLOM BAG1-proteasom OG BAG3-autophagy degradering på proteostase stress vil være nødvendig.

de aller fleste studier fokusert på rollen som autofagi I sbma-patologi er enige om sin nevrobeskyttende funksjon som en mekanisme for å fjerne proteinaggregater; imidlertid har noen data også blitt publisert som tyder på at autofagi kan utøve en skadelig funksjon i det minste når andre proteostasekontrollmekanismer ikke fungerer som de skal. En studie viste at skjelettmuskulatur fra sbma-pasienter eller musemodeller (AR113Q knock-in mus) viste aktivert UPR mediert AV CHOP og AT CHOP-sletting forverret sykdomsfenotypen gjennom aktivering av autofagi, noe som tyder på en skadelig funksjon av autofagi i dette tilfellet. Dette funnet ble validert I Beclin – 1 haploinsufficient SBMA-mus, hvor muskelavfall ble redusert, og levetiden utvidet sammenlignet med SBMA-mus med normale Beclin-1-nivåer.141 i Tillegg viste forfatterne videre at autofagiinduksjon forårsaket AV CHOP-mangel forverret muskelatrofi og konkluderte med at autofagi er aberrant oppregulert i SBMA skjelettmuskulatur som bidrar til patologien. Samspillet MELLOM UPR og autofagi som sikrer proteinhomeostase er imidlertid intrikat. DET er mulig at HVIS UPR er en naturlig respons AV sbma skjelettmuskulatur for å takle polyQ-AR-indusert proteostase stress, blokkering av denne responsen kan også endre normal autofagi funksjonalitet i cellene og forverre degenerasjon. I 2014 beskrev den samme gruppen AT TFEB – nukleær lokalisering og tfeb-målgener ble oppregulert i skjelettmuskulatur fra DENNE sbma-musemodellen og pasientceller.142 de viste videre at disse cellene viste en forbedret autofagirespons ved stimulering sammenlignet med villtype-celler, mens nukleær lokalisering AV tfeb transkripsjonsantagonist ZKSCAN3 ble redusert sammenlignet med friske kontroller.142 Interessant Fant La Spadas group forskjellige resultater angående TFEBS rolle i SBMA-patologi. Ved hjelp av motorneuronlignende celler og en annen sbma-musemodell (YAC AR100) viste de at villtype AR interagerer MED TFEB som virker som en koaktivator mens mutert AR forstyrrer transaktivering. Som en konsekvens reduserer polyQ-AR omsetningen av langsiktige proteiner og svekker autofagisk flux.143 de viste videre AT TFEBS overuttrykk gjenopprettet den autofagiske fluxdefekten i iPSC-avledede MNs fra SBMA-pasienter, og foreslo TFEB og forbindelser som favoriserer autofagosom-lysosomfusjon som et potensielt kandidatmål for terapiutviklingsarbeid. Disse studiene foreslår motsatte scenarier for AKTIVITETEN TIL TFEB og lysosom-autofagiaksen I sbma-patogenesen, avslører at autofagys rolle i patologien TIL SBMA fortsatt diskuteres. Det er faktisk mulig at den autofagiske responsen på mutasjonen i AR varierer mellom skjelettmuskulatur og nevronceller. Det ville derfor være interessant å unravel om autofagi er differensielt aktiv og utøver forskjellige funksjoner mellom disse to celletypene og til og med innenfor samme muskeltype ved forskjellige sykdomsstadier. I Denne forbindelse rapporterte Maria Pennutos-gruppen nylig en glykolytisk til oksidativ metabolsk bryter i SBMA-berørte muskelfibre i de tidlige faser av sykdommen, ledsaget av en forbedring av mTOR-aktivitet. Men på senere stadier fant de økt TFEB-uttrykk og autofagi og mTOR-inaktivering.144 Lignende observasjoner i andre nevrodegenerative sykdommer viser at avhengighet av celletype og sykdomsstadium er et tilbakevendende tema som må tas i betraktning når man vurderer autofagi-bidrag til en bestemt patologi.

Legg igjen en kommentar

Din e-postadresse vil ikke bli publisert.