3 autofagie bij spinale en bulbaire spieratrofie (SBMA)

er zijn ten minste negen neurodegeneratieve ziekten veroorzaakt door expansies van CAG. Deze Poly-glutamine ziekten omvatten de ziekte van Huntington, verscheidene spinocerebellaire ataxie en spinobulbar spieratrofie of SBMA.SBMA is een neuromusculaire aandoening met een X-verband die bij volwassenen ontstaat en die wordt veroorzaakt door een herhaling van CAG-trinucleotide in exon 1 van de androgeenreceptor (AR), die wordt geactiveerd door zijn ligandtestosteron (of dihydrotestosteron).122 gemuteerde ar misfolds en aggregaten in de kern en het cytoplasma van voornamelijk MNs en spiercellen die veelvoudige verstoringen in cellulaire functie veroorzaken en tot neurodegeneratie leiden.123 één van de eerste studies die onderzoeken of deze cytosolic aggregaten door autophagy konden worden verwijderd werd gepubliceerd in 2009 door Merrys lab. Gebruikend gecultiveerde MNs van een transgenic SBMA muismodel dat gemuteerde AR uitdrukt, toonden de auteurs aan dat farmacologische activering van autophagy MN dood redde die door de giftige aggregaten van AR wordt veroorzaakt, zelfs wanneer gemuteerde AR werd gewijzigd om in de kern te verblijven.124 andere rapporten die de cytoprotective rol van autophagy in SBMA pathologie valideren zijn gepubliceerd sinds then125, 126 hoewel de mechanismen van actie van die autophagy-activerende molecules nog onduidelijk zijn. Evenzo is aangetoond dat de combinatorische behandeling van het anti-androgeen bicalutamide (dat cytoplasmatische retentie van polyQ-AR bevordert, waardoor de nucleaire translocatie wordt verminderd) met de autofagie-inductor trehalose de vorming van polyQ-AR-afzetting vermindert in in vitro gekweekte MNs.125 deze studies toonden aan dat autophagy als cytoprotective weg functioneert om cytoplasmic aggregaten van AR te ontruimen. Nochtans, moest een gedetailleerd begrip van de onderliggende moleculaire mechanismen en of een disfunctionele autophagy niet in staat om dergelijke degradatieve rol uit te voeren deel van de pathologie SBMA nog worden onderzocht. Zoals eerder beschreven, is p62 niet alleen een autophagy receptor maar het bemiddelt ook inclusievorming, in het bijzonder wanneer autophagy niet goed werkt.68 in 2013, toonde een elegante studie aan dat het schrappen van p62 in een SBMA muismodel de motordysfunctie verergerde door de niveaus van monomeric mutant AR en mutant ar eiwitcomplexen als resultaat van autophagy stoornis te verhogen. Integendeel, P62 overexpressie beschermde tegen mutante ar toxiciteit door de vorming van cytoprotectieve eiwitinsluitingen te induceren.126 deze resultaten steunden daarom niet alleen de positieve functie van autophagy bij het opruimen van deze aggregaten, maar suggereerden ook dat de inclusievorming van mutant AR een cellulaire poging kan vertegenwoordigen om met de aanwezigheid van de afwijkende receptor om te gaan.

Chaperon-assisted selective autophagy, of CASA, is een minder bestudeerde vorm van autofagie die sterk verbonden is met SBMA pathofysiologie. Rond het jaar 2000, werd ontdekt dat de zak (Bcl-2-geassocieerde athanogene) eiwitfamilie, HSC/HSP70 co-chaperones, proteostase modulatoren zijn. De menselijke ZAKEIWITFAMILIE bevat zes leden, namelijk BAG1-6.127.128 die met Bcl-2 in wisselwerking staan om apoptose te onderdrukken, 129 maar zij zijn ook betrokken bij andere cellulaire processen, zoals eiwit het vouwen, spanningsreactie en autophagy. Behalve BAG5 staan alle leden van de ZAKPROTEÃ nen fysiek met HSP70 via hun ZAKDOMEIN in wisselwerking, en elk van hen hebben een ubiquitin-als domein waardoor zij ubiquitinated lading binden om het voor degradatie te richten. De twee ZAKEIWITTEN die tot op heden meer bestudeerd zijn, en gekoppeld aan neurodegeneratieve ziekten, zijn BAG1 en BAG3. Robuust werk van Christian Behls group toonde aan dat BAG1 betrokken is bij de verwijdering van polyubiquitinated eiwitten door het proteasomale systeem, BAG3 is gekoppeld aan de autofagie receptor p62 en betrokken bij de turnover van polyubiquitinated eiwitten door autofagie, waardoor een route voor selectieve autofagie wordt ontdekt die wordt gemedieerd door deze multifunctionele HSP70 co-Chaperon.130 zij vonden ook dat onder cellulaire spanning, het verouderen en neurodegenerative-naar voren gebogen Voorwaarden de verhouding BAG3: BAG1 verhogingen in neuronen en muizenhersenen die autophagy activiteit verbetert.131 dit chaperone-gebaseerd systeem om cellulaire componenten te degraderen is getoond om bijzonder belangrijk te zijn om homeostase in spiercellen, de doelstellingen van spinale MNs te handhaven. In tegenstelling tot chaperone-bemiddelde autophagy (CMA), die door spanning wordt veroorzaakt, functioneert CASA onder normale omstandigheden. De betrokkenheid van BAG3 en zijn geassocieerde chaperons in de pathologie van MNDs, in het bijzonder SBMA en ALS, en de kruisverwijzing van dit degradatieve netwerk met autofagie is uitgebreid bestudeerd door Poletti ‘ s groep. In 2015 bleek zijn groepregulatie van autofagische genen (Beclin-1, Atg10, p62/SQSTM1, LC3) en het gen dat codeert voor de BAG3 co-chaperone small heat shock protein hspb8 in de spier van symptomatische SBMA muizen. BAG3 en andere hspb8 interactors (HSPB2 en HSPB3) werden ook upregulated op het mRNA en eiwitniveau.69 Zij had eerder aangetoond dat HSPB8 was een belangrijk eiwit in de autophagic verwijdering van niet alleen polyQ-AR, maar ook de gemuteerde ALS-linked eiwitten SOD1 en TDP-43 en die de uitdrukking is sterk verhoogd bij een verstopping van de eiwitdegradatie proteasoom systeem te vergemakkelijken autophagy goedkeuring van deze pro-aggregatie van eiwitten.46,132,133 zij hebben verder aangetoond dat de BAG3:De BAG1-verhouding was verhoogd in SBMA-spieren, wat erop wijst dat de mutant polyQ-AR een krachtige autofagische respons in spiercellen induceert en dat autofagie de belangrijkste afbraakroute is voor de verkeerd gevouwen AR over het proteasoom.132 zij concludeerden dat de niveaus van op hspb8 gebaseerde eiwitkwaliteitscontrolemachines konden worden gebruikt als spierspecifieke biomarkers om SBMA-progressie en/of respons op farmacologische behandelingen te beoordelen. Bovendien hebben zij onlangs aangetoond dat de activering van beide routes samen, CASA en autofagie, door de overexpressie van BAG3 en HSPB8 in combinatie met trehalosebehandeling leidt tot de volledige klaring van polyQ-AR aggregaten in skeletspiercellen 134,waardoor een veelbelovende combinatiebenadering wordt geopend voor de behandeling van SBMA-patiënten.

het Chaperon-netwerk, dat verantwoordelijk is voor het beheersen van de eiwitvouwing en-omzet, bestaat uit meer dan 180 chaperones en co-regulators. De niveaus van veelvoud van hen worden veroorzaakt door stressvolle voorwaarden, in het bijzonder proteotoxiciteit, en de regulering van Chaperon HSPB8 heeft specifiek gekoppeld aan MND. De accumulatie van misfolded proteã nen in ALS en SBMA MNs en spier is getoond om hspb8 transcriptie als poging door deze cellen te veroorzaken om de vorming van eiwitaggregaten te beperken. Interessant is dat HSPB8 sterk tot uiting komt in MNs (in vergelijking met andere ruggenmergcellen) en skeletspieren, de niveaus ervan dalen met leeftijd46 en mutaties in HSPB8 veroorzaken de ziekte van Charcot-Marie-Tooth type 2L, erfelijke distale motorische neuropathie type II of distale myopathie.135-137 hspb8 vergemakkelijkt ook autophagy activiteit door BAG3 te binden, die als steigerproteã ne bindende dynein functioneert.138 men heeft voorgesteld dat complex hspb8-BAG3-HSP70 via dynein door microtubules aan het centrum van de microtubuleorganisatie (MTOC) wordt vervoerd waar misfolded proteã nen in ontluikende APs worden overspoeld om via autophagy worden gedegradeerd.139.140 grote vooruitgang is gemaakt in de karakterisering van de BAG1 en BAG3 eiwitcomplexen betrokken bij de proteasomale en autophagic degradatie van misfolded proteã nen, respectievelijk.Vooruitblikkend, zal een gedetailleerd begrip van het moleculaire mechanisme dat de de novo synthese van BAG1, BAG3 en HSPB8 evenals de aanwijzingen controleert die de kruisverwijzing tussen BAG1-proteasoom en BAG3-autophagy degradatie op proteostasisstress controleren nodig zijn.

de overgrote meerderheid van de studies gericht op de rol van autofagie in SBMA pathologie zijn het eens over de neuroprotectieve functie ervan als een mechanisme om eiwitaggregaten te zuiveren; nochtans, zijn sommige gegevens ook gepubliceerd die suggereren dat autophagy een schadelijke functie minstens kon uitoefenen wanneer andere de controlemechanismen van proteostasis niet behoorlijk werken. Een studie toonde aan dat skeletspieren van SBMA-patiënten of muismodellen (ar113q knock-in muizen) geactiveerde UPR vertoonden gemedieerd door CHOP en dat chop-deletie het ziektefenotype verergerde door de activering van autofagie, wat in dit geval een schadelijke functie van autofagie suggereert. Deze bevinding werd gevalideerd bij BECLIN-1 haploinvoldoende SBMA-muizen, waarbij spierafbraak werd verminderd en de levensduur werd verlengd in vergelijking met SBMA-muizen met normale Beclin-1-spiegels.141 bovendien toonden de auteurs verder aan dat autophagy die inductie door Chop-deficiëntie wordt veroorzaakt spieratrofie verergerde en concludeerde dat autophagy aberrantly upregulated in SBMA skeletachtige spier bijdraagt aan de pathologie. Nochtans, is het samenspel tussen UPR en autophagy die eiwithomeostase verzekeren ingewikkeld. Het is mogelijk dat als de UPR een natuurlijke reactie van SBMA skeletspier is om de polyq-AR-veroorzaakte proteostasisstress aan te pakken, de blokkering van deze reactie ook de normale autophagyfunctionaliteit in de cellen kan veranderen en de degeneratie verergert. In 2014, beschreef dezelfde groep dat tfeb nucleaire lokalisatie en tfeb-doelgenen upregulated in skeletachtige spier van dit SBMA muismodel en geduldige cellen waren.142 zij toonden verder aan dat deze cellen een verbeterde autophagyreactie op stimulatie toonden in vergelijking met wild-type cellen, terwijl de nucleaire localisatie van tfeb transcriptional antagonist ZKSCAN3 werd verminderd in vergelijking met gezonde controles.142 interessant is dat de La Spadas groep verschillende resultaten heeft gevonden met betrekking tot de rol van TFEB in de pathologie van SBMA. Met behulp van motorneuron – achtige cellen en een ander SBMA muismodel (YAC AR100), toonden ze aan dat wild-type AR interageert met TFEB als co-activator terwijl gemuteerde AR interfereert met zijn transactivatie. Als gevolg hiervan vermindert polyQ-AR de omzet van lange termijn proteã nen en tast autophagic flux aan.143 zij bewezen verder dat de over-uitdrukking van TFEB het autophagic fluxdefect in IPSC-afgeleide mns van SBMA patiënten herstelde, en stelde TFEB en samenstellingen voor die autophagosome–lysosome fusie als potentiële kandidaatdoelstellingen voor inspanningen van de therapieontwikkeling begunstigen. Deze studies die tegengestelde scenario ‘ s voor de activiteit van TFEB en de lysosome-autophagy as in SBMA pathogenese voorstellen, stellen bloot dat de rol van autophagys in de pathologie van SBMA nog wordt besproken. Het is inderdaad mogelijk dat de autophagic reactie op de verandering in AR tussen skeletachtige spier en neuronale cellen verschilt. Het zou daarom interessant zijn om te ontrafelen of autofagie differentieel actief is en verschillende functies uitoefent tussen deze twee cellulaire types en zelfs binnen hetzelfde spiertype in verschillende stadia van de ziekte. In dit verband, Maria Pennutos groep meldde onlangs een glycolytisch-naar-oxidatieve metabole schakelaar in SBMA beïnvloed spiervezels tijdens de vroege fasen van de ziekte, vergezeld van een verhoging van mTOR activiteit. Nochtans, in latere stadia, vonden zij verhoogde tfeb uitdrukking en autophagy en mTOR inactivering.144 de gelijkaardige waarnemingen in andere neurodegenerative ziekten maken duidelijk dat cellulaire type en de afhankelijkheid van het ziektestadium een terugkerend thema zijn dat in overweging moet worden genomen wanneer het beoordelen van autophagy bijdrage aan een bepaalde pathologie.

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.