3 autofagia w rdzeniowym i bulbarowym zaniku mięśni (SBMA)

istnieje co najmniej dziewięć chorób neurodegeneracyjnych spowodowanych ekspansją CAG. Te choroby Poli-glutaminowe obejmują chorobę Huntingtona, kilka ataksji spinocerebellar i zanik mięśni spinobulbar lub SBMA.121 SBMA jest zaburzeniem nerwowo-mięśniowym o początku X, wywołanym powtórzeniem TRINUKLEOTYDU CAG w eksonie 1 receptora androgenowego (AR), który jest aktywowany przez ligand testosteronu (lub dihydrotestosteron).122 zmutowane AR nieprawidłowo składa się i agreguje w jądrze i cytoplazmie głównie MNs i komórek mięśniowych, powodując wielokrotne zaburzenia funkcji komórkowej i prowadząc do neurodegeneracji.123 jedno z pierwszych badań sprawdzających, czy te Agregaty cytosoliczne mogą być usunięte przez autofagię, zostało opublikowane w 2009 roku przez Merrys lab. Wykorzystując hodowane MNs z transgenicznego modelu myszy SBMA wyrażającego zmutowany AR, autorzy wykazali, że farmakologiczna aktywacja autofagii uratowała śmierć mn wywołaną przez toksyczne Agregaty AR, nawet gdy zmutowany AR został zmodyfikowany tak, aby rezydował w jądrze.Od tego czasu opublikowano inne doniesienia potwierdzające cytoprotekcyjną rolę autofagii w patologii SBMA125, 126 chociaż mechanizmy działania tych cząsteczek aktywujących autofagię są nadal niejasne. Podobnie, wykazano, że kombinatoryczne leczenie antyandrogenowego bikalutamidu (który promuje cytoplazmatyczne zatrzymanie poliq-AR, zmniejszając tym samym jego translokację jądrową) z induktorem autofagii trehalozą zmniejsza tworzenie się osadu poliq-AR w hodowanych in vitro MNs.Badania te wykazały, że autofagia działa jako cytoprotekcyjny szlak oczyszczania agregatów cytoplazmatycznych AR. Jednak szczegółowe zrozumienie leżących u podstaw mechanizmów molekularnych i to, czy dysfunkcyjna autofagia nie jest w stanie pełnić takiej roli degradacyjnej, jest częścią patologii SBMA, było nadal do zbadania. Jak opisano wcześniej, p62 jest nie tylko receptorem autofagii, ale także pośredniczy w tworzeniu inkluzji, szczególnie gdy autofagia nie działa prawidłowo.68 w 2013 roku eleganckie badanie wykazało, że usunięcie p62 w mysim modelu SBMA zaostrzyło dysfunkcję motoryczną poprzez zwiększenie poziomu monomerycznych mutantów AR i zmutowanych kompleksów białkowych AR w wyniku upośledzenia autofagii. Przeciwnie, nadekspresja p62 chroniła przed toksycznością zmutowanego AR poprzez indukowanie tworzenia cytoprotekcyjnych inkluzji białek.Wyniki te nie tylko wspierały pozytywną funkcję autofagii w usuwaniu tych agregatów, ale również sugerowały, że tworzenie się zmutowanego AR może reprezentować komórkową próbę radzenia sobie z obecnością receptora aberrantowego.

Selective autophagy-assisted Selective autofagy, lub CASA, jest mniej badanym rodzajem autofagii, który był silnie związany z patofizjologią SBMA. Około roku 2000 odkryto, że rodzina białek BAG (Bcl-2-associated athanogene), Ko-opiekuny HSC/HSP70, są modulatorami proteostazy. Rodzina białek worka ludzkiego zawiera sześć członków,mianowicie BAG1-6,127,128, które wchodzą w interakcje z Bcl-2 w celu stłumienia apoptozy, 129, ale są również zaangażowane w inne procesy komórkowe, takie jak fałdowanie białek, reakcja na stres i autofagia. Z wyjątkiem BAG5, wszyscy członkowie białek worka fizycznie oddziałują z HSP70 poprzez swoją domenę worka, a wszystkie z nich mają domenę podobną do ubikwityny, przez którą wiążą ubikwitynowany ładunek, aby skierować go do degradacji. Dwa białka BAG bardziej zbadane do tej pory i związane z chorobami neurodegeneracyjnymi to BAG1 i BAG3. Solidna praca z grupy Christiana Behlsa wykazała, że podczas gdy BAG1 bierze udział w usuwaniu poliubiquitinowanych białek przez układ proteasomalny, BAG3 jest połączony z receptorem P62 autofagii i uczestniczy w obrocie poliubiquitinowanych białek przez autofagię, odkrywając w ten sposób ścieżkę selektywnej autofagii, która jest pośredniczona przez ten wielofunkcyjny Ko-Chaperon HSP70.130 odkryli również, że w warunkach stresu komórkowego, starzenia się i podatności na neurodegenerację stosunek BAG3: BAG1 zwiększa się w neuronach i mózgu myszy, co zwiększa aktywność autofagii.Wykazano, że ten oparty na opiekunie system degradacji składników komórkowych jest szczególnie ważny dla utrzymania homeostazy w komórkach mięśniowych, celach MNS kręgosłupa. W przeciwieństwie do autofagii pośredniczonej przez opiekuna (CMA), która jest indukowana przez stres, CASA funkcjonuje w normalnych warunkach. Udział BAG3 i związanych z nim opiekunów w patologii MNDs, szczególnie SBMA i ALS, oraz przesłuchy tej degradacyjnej sieci z autofagią były szeroko badane przez grupę Polettiego. W 2015 roku jego grupa wykazała obecność genów autofagicznych (Beclin-1, Atg10, p62/Sqstm1, LC3) oraz genu kodującego białko szoku cieplnego BAG3 hspb8 w mięśniach chorych myszy SBMA. BAG3 i inne interaktory HSPB8 (HSPB2 i HSPB3) były również regulowane na poziomie mRNA i białka.Wcześniej wykazano, że HSPB8 jest kluczowym białkiem biorącym udział w autofagowym usuwaniu nie tylko poliq-AR, ale także zmutowanych białek związanych z ALS SOD1 i TDP-43 i że jego ekspresja była znacznie zwiększona po zablokowaniu systemu proteasomu ubikwityny w celu ułatwienia autofagii usuwania tych białek proagregacyjnych.46.132.133 ponadto wykazali, że BAG3:Stosunek BAG1 został zwiększony w mięśniach SBMA, co sugeruje, że zmutowany poliq-AR indukuje silną autofagię w komórkach mięśniowych i że autofagia jest głównym szlakiem degradacji nieprawidłowo sfałdowanego AR nad proteasomem.Stwierdzili oni, że poziomy mechanizmów kontroli jakości białka opartych na HSPB8 mogą być wykorzystane jako biomarkery specyficzne dla mięśni do oceny progresji SBMA i/lub odpowiedzi na leczenie farmakologiczne. Co więcej, ostatnio wykazano, że aktywacja obu szlaków razem, CASA i autofagii,poprzez nadekspresję BAG3 i HSPB8 w połączeniu z leczeniem trehalozą prowadzi do całkowitego usunięcia agregatów poliq-AR w komórkach mięśni szkieletowych, 134 otwierając tym samym obiecujące połączenie w leczeniu pacjentów z SBMA.

sieć opiekunów, odpowiedzialna za kontrolowanie fałdowania i obrotu białek, obejmuje ponad 180 opiekunów i współregulatorów. Poziomy wielu z nich są indukowane przez stresujące warunki, szczególnie proteotoksyczność, a Regulacja opiekuna HSPB8 jest specyficznie związana z MND. Wykazano, że nagromadzenie nieprawidłowo złożonych białek w ALS i SBMA MNs i mięśniach indukuje transkrypcję HSPB8 jako próbę ograniczenia tworzenia agregatów białkowych przez te komórki. Co ciekawe, HSPB8 wykazuje dużą ekspresję w MNs (w porównaniu z innymi komórkami rdzenia kręgowego)i mięśniach szkieletowych, jego poziom zmniejsza się wraz z wiekiem 46, a mutacje w HSPB8 powodują chorobę Charcota-Marie-Tooth typu 2L, dziedziczną dystalną neuropatię ruchową typu II lub miopatię dystalną.135-137 HSPB8 ułatwia również aktywność autofagii poprzez wiązanie BAG3, który pełni funkcję rusztowania wiążącego dyneinę z białkami.138 zaproponowano, że kompleks HSPB8-BAG3-HSP70 jest transportowany przez dyneinę przez mikrotubule do microtubule organization center (MTOC), gdzie niewłaściwie złożone białka są wchłaniane do rodzących się APs w celu degradacji poprzez autofagię.139,140 poczyniono duży postęp w charakteryzacji kompleksów białkowych BAG1 i BAG3 biorących udział odpowiednio w proteasomalnej i autofagicznej degradacji źle sfoldowanych białek.138 patrząc w przyszłość, potrzebne będzie szczegółowe zrozumienie mechanizmu molekularnego, który kontroluje de novo syntezę BAG1, BAG3 i HSPB8, jak również wskazówki, które kontrolują przesłuchy między BAG1-proteasomem i BAG3 – autofagią degradacji po naprężeniu proteostazy.

zdecydowana większość badań skupionych na roli autofagii w patologii SBMA zgadza się na jej funkcję neuroprotekcyjną jako mechanizm usuwania agregatów białkowych; jednakże niektóre dane zostały również opublikowane sugerując, że autofagia może wywierać szkodliwą funkcję przynajmniej wtedy, gdy inne mechanizmy kontroli proteostazy nie działają prawidłowo. Badanie wykazało, że mięśnie szkieletowe pacjentów z SBMA lub mysie modele (myszy typu knock-in AR113Q) wykazywały aktywację UPR pośredniczoną przez CHOP i że delecja CHOP pogorszyła fenotyp choroby poprzez aktywację autofagii, co sugeruje szkodliwą funkcję autofagii w tym przypadku. To odkrycie potwierdzono u myszy SBMA z haploinsufficient Beclin – 1, Gdzie zanik mięśni był zmniejszony, a długość życia wydłużona w porównaniu do myszy SBMA z normalnym poziomem Beclin-1.141 ponadto autorzy wykazali, że indukcja autofagii spowodowana niedoborem CHOP pogorszyła zanik mięśni i doszli do wniosku, że autofagia jest nieprawidłowo regulowana w mięśniach szkieletowych SBMA, przyczyniając się do patologii. Jednak wzajemne oddziaływanie UPR i autofagii zapewniającej homeostazę białek jest skomplikowane. Możliwe jest, że jeśli UPR jest naturalną odpowiedzią mięśnia szkieletowego SBMA na stres proteostazy wywołany przez polyQ-AR, zablokowanie tej odpowiedzi może również zmienić normalną funkcjonalność autofagii w komórkach i pogorszyć degenerację. W 2014 roku ta sama grupa opisała, że lokalizacja jądrowa TFEB i geny docelowe tfeb zostały wyregulowane w mięśniach szkieletowych z tego modelu myszy SBMA i komórek pacjenta.Ponadto wykazano, że komórki te wykazywały zwiększoną odpowiedź autofagii po stymulacji w porównaniu z komórkami typu dzikiego, podczas gdy lokalizacja jądrowa antagonisty transkrypcyjnego TFEB ZKSCAN3 była zmniejszona w porównaniu do zdrowych kontroli.142 co ciekawe, Grupa La Spadas znalazła różne wyniki dotyczące roli TFEB w patologii SBMA. Wykorzystując komórki podobne do neuronów ruchowych i inny mysi model SBMA (YAC AR100), wykazali, że dziki Typ AR oddziałuje z tfeb działającym jako koaktywator, podczas gdy zmutowany AR zakłóca jego transaktywację. W konsekwencji polyQ-AR zmniejsza obroty białek długotrwałych i upośledza strumień autofagiczny.143 ponadto udowodnili, że nadmierna ekspresja TFEB przywróciła defekt strumienia autofagowego w MNs pochodzących od iPSC od pacjentów SBMA i zasugerowali TFEB i związki, które sprzyjają fuzji autofagosom-lizosom jako potencjalnym celom rozwoju terapii. Badania te proponują przeciwne scenariusze aktywności TFEB i osi lizosom-autofagia w patogenezie SBMA, ujawniają, że rola autofagii w patologii SBMA jest nadal dyskutowana. Jest rzeczywiście możliwe, że autofagiczna odpowiedź na mutację w AR różni się między mięśniami szkieletowymi a komórkami neuronalnymi. Interesujące byłoby zatem ustalenie, czy autofagia jest różnie aktywna i pełni różne funkcje między tymi dwoma typami komórkowymi, a nawet w obrębie tego samego typu mięśni w różnych stadiach choroby. W związku z tym grupa Maria Pennutos niedawno zgłosiła glikolityczny do oksydacyjnego przełącznik metaboliczny w włóknach mięśniowych dotkniętych SBMA we wczesnych fazach choroby, któremu towarzyszyło zwiększenie aktywności mTOR. Jednak w późniejszych stadiach stwierdzono zwiększoną ekspresję TFEB oraz autofagię i inaktywację mTOR.144 podobne obserwacje w innych chorobach neurodegeneracyjnych pokazują, że typ komórkowy i zależność od stadium choroby są powtarzającym się tematem, który należy wziąć pod uwagę przy ocenie wkładu autofagii w konkretną patologię.

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.