3 Autofagia na medula e bulbar atrofia muscular (SBMA)

Existem pelo menos nove neurodegenerativas, doenças causadas por expansões CAG. Estas doenças de poli-glutamina incluem a doença de Huntington, várias ataxias espinocerebelares e atrofia muscular espinobulbar ou SBMA.O SBMA é um distúrbio neuromuscular de início adulto, ligado a X, causado por uma repetição de trinucleótido de CAG em exon 1 do receptor androgénico (AR), que é ativado pela testosterona de ligando (ou dihidrotestosterona).122 malformações e agregados das ar mutadas no núcleo e citoplasma principalmente de MNs e células musculares, causando múltiplas perturbações na função celular e conduzindo à neurodegeneração.Um dos primeiros estudos explorando se estes agregados citosólicos poderiam ser removidos por autofagia foi publicado em 2009 pelo Merrys lab. Usando MNs cultivados a partir de um modelo transgênico de rato SBMA expressando a AR mutante, os autores mostraram que a ativação farmacológica da autofagia resgatou a morte de MN induzida pelos agregados de ar tóxico, mesmo quando a AR mutante foi modificada para residir no núcleo.124 outros relatórios que validam o papel citoprotetor da autofagia na patologia do SBMA foram publicados desde então,126 embora os mecanismos de ação dessas moléculas de ativação da autofagia ainda não sejam claros. Da mesma forma, o tratamento combinatório da bicalutamida anti-androgénica (que promove a retenção citoplásmica de poliq-AR reduzindo, portanto, a sua translocação nuclear) com a trealose indutora autofágica demonstrou reduzir a formação de depósitos de poliq-AR em MNs cultivados in vitro.Estes estudos evidenciaram que a autofagia funciona como uma via citoprotectora para limpar agregados citoplásmicos AR. No entanto, uma compreensão detalhada dos mecanismos moleculares subjacentes e se uma autofagia disfuncional incapaz de desempenhar tal papel degradante faz parte da patologia do SBMA ainda estava por investigar. Como descrito anteriormente, p62 não é apenas um receptor autofágico, mas também media a formação de inclusão, particularmente quando a autofagia não funciona corretamente.68 em 2013, um estudo elegante mostrou que a remoção de p62 em um modelo de rato SBMA exacerbou a disfunção motora ao aumentar os níveis de complexos de proteína ar e proteína ar mutante monoméricos como resultado de insuficiência de autofagia. Pelo contrário, a sobreexpressão p62 protegeu-se contra a toxicidade da AR mutante, induzindo a formação de inclusões de proteínas citoprotectoras.Estes resultados, portanto, não só suportaram a função positiva da autofagia na limpeza destes agregados, como também sugeriram que a formação de inclusão da AR mutante pode representar uma tentativa celular de lidar com a presença do receptor aberrante.

a autofagia seletiva assistida por Chaperona, ou CASA, é um tipo menos estudado de autofagia que tem sido fortemente ligado à patofisiologia por SBMA. Por volta do ano 2000, foi descoberto que a família de proteína BAG (athanogene associada a Bcl-2), HSC/HSP70 co-chaperones, são moduladores de proteostase. A família de proteínas de saco humano contém seis membros, nomeadamente BAG1-6127,128,que interagem com Bcl-2 para suprimir a apoptose, 129 mas também estão envolvidos em outros processos celulares, tais como dobragem de proteínas, resposta ao stress e autofagia. Com exceção do BAG5, todos os membros das proteínas do saco interagem fisicamente com o hsp70 através do seu domínio do saco, e todos eles têm um domínio ubiquitin-like através do qual eles ligam carga ubiquitinada para atingi-lo para degradação. As duas proteínas do saco mais estudadas até à data, e ligadas a doenças neurodegenerativas, são BAG1 e BAG3. Robusto trabalho de Christian Behls grupo mostrou que, enquanto BAG1 está envolvida na remoção de polyubiquitinated proteínas pelo proteasomal sistema, BAG3 está ligada à autofagia receptor p62 e envolvidos no volume de negócios de polyubiquitinated de proteínas pela autofagia, descobrindo assim um caminho para a seletiva autofagia mediada por este multifuncional HSP70 co-chaperone.130 eles também descobriram que sob estresse celular, envelhecimento e doenças neurodegenerativas a razão BAG3: BAG1 aumenta nos neurônios e cérebro do rato, o que aumenta a atividade autofágica.Este sistema baseado em supervisores para degradar componentes celulares tem demonstrado ser particularmente importante para manter a homeostase nas células musculares, os alvos do MNs espinhal. Ao contrário da autofagia mediada por chaperona (CMA), que é induzida pelo estresse, a CASA funciona em condições normais. O envolvimento de BAG3 e seus acompanhantes associados na patologia de MNDs, particularmente SBMA e ALS, e o crosstalk desta rede degradativa com autofagia tem sido extensivamente estudado pelo grupo de Poletti. Em 2015 o seu grupo mostrou upregulation de autophagic genes (Beclin-1, Atg10, p62/SQSTM1, LC3) e o gene que codifica a BAG3 co-chaperone small heat shock protein Hspb8 no músculo sintomático SBMA ratos. O BAG3 e outros interactores HSPB8 (HSPB2 e HSPB3) também foram regulados ao nível de mRNA e proteína.69 anteriormente haviam mostrado que HSPB8 era uma das principais proteínas envolvidas na autophagic remoção de não só polyQ-AR, mas também os mutantes ALS-vinculado proteínas SOD1 e TDP-43 e que a sua expressão estava muito aumentada mediante o bloqueio da hidrolase de proteassoma sistema para facilitar a autofagia apuramento destes pro-agregação de proteínas.46, 132.133 mostraram ainda que o BAG3:A razão BAG1 foi aumentada no músculo SBMA, sugerindo que o poliq-AR mutante induz uma resposta autofágica potente nas células musculares e que a autofagia é a principal via de degradação da AR mal desdobrada sobre o proteosoma.Concluíram que os níveis das máquinas de controlo da qualidade das proteínas baseadas no HSPB8 podiam ser utilizados como biomarcadores específicos do músculo para avaliar a progressão do SBMA e/ou a resposta a tratamentos farmacológicos. Além disso, eles têm recentemente demonstrado que a ativação de ambas as vias juntos, a CASA e a autofagia, através da sobreexpressão de BAG3 e HSPB8 em combinação com a trealose tratamento leva a concluir a liberação de polyQ-AR agregados em células do músculo-esquelético,134, assim, a abertura de uma promissora abordagem de combinação para tratar SBMA pacientes.

a rede de acompanhantes, encarregada de controlar a dobragem e a rotatividade das proteínas, compreende mais de 180 acompanhantes e co-reguladores. Os níveis de múltiplos deles são induzidos por condições estressantes, particularmente proteotoxicidade, e a regulação da chaperone HSPB8 tem especificamente ligado à MND. Demonstrou-se que a acumulação de proteínas mal esfoladas na ALS e no músculo SBMA induz a transcrição HSPB8 como uma tentativa destas células de limitar a formação de agregados proteicos. Curiosamente, o HSPB8 é altamente expresso em MNs (em comparação com outras células da medula espinhal) e músculo esquelético, seus níveis diminuem com age46 e mutações em HSPB8 causam doença Tipo 2L de Charcot-Marie-Tooth, neuropatia motora distal hereditária tipo II ou miopatia distal.135-137 HSPB8 também facilita a actividade autofágica ligando BAG3, que funciona como uma dinina de ligação à proteína do andaime.138 foi proposto que o complexo HSPB8-BAG3-HSP70 é transportado através da dynein através de microtúbulos para o centro de organização microtúbulos (MTOC), onde as proteínas mal dobradas são engolidas em EPS nascentes para serem degradadas via autofagia.139.140 grande avanço foi feito na caracterização dos complexos proteicos BAG1 e BAG3 envolvidos na degradação proteasómica e autofágica das proteínas malfoldadas, respectivamente.138 Olhando para a frente, uma compreensão detalhada do mecanismo molecular que controla o de novo síntese de BAG1, BAG3 e HSPB8 bem como as sugestões que controlar a interferência entre BAG1-proteassoma e BAG3-autofagia degradação sob proteostasis estresse vai ser necessário.

a grande maioria dos estudos focados no papel da autofagia na patologia do SBMA concordam com a sua função neuroprotectora como um mecanismo para limpar agregados proteicos; no entanto, alguns dados também foram publicados sugerindo que a autofagia poderia exercer uma função prejudicial pelo menos quando outros mecanismos de controle da proteostase não funcionam corretamente. Um estudo demonstrou que o músculo esquelético de doentes com SBMA ou modelos de ratinhos (ratinhos de ar113q knock-in) apresentava um UPR activado mediado pelo CHOP e que a deleção da CHOP agravava o fenótipo da doença através da ativação da autofagia, sugerindo uma função deleteriosa da autofagia neste caso. Este resultado foi validado em ratinhos de BECLIN-1 haploinsuficientes, onde o desperdício muscular diminuiu, e a esperança de vida estendeu-se em comparação com ratinhos de BECLIN-1 com níveis normais de Beclin-1.Além disso, os autores mostraram que a indução autofágica causada pela deficiência de CHOP agravou a atrofia muscular e concluíram que a autofagia é anormalmente elevada em músculo esquelético SBMA contribuindo para a patologia. No entanto, a interação entre a UPR e a autofagia garantindo a homeostase proteica é intrincada. É possível que, se a UPR é uma resposta natural do músculo esquelético do SBMA para lidar com o estresse da proteostase induzida pelo poliq-AR, o bloqueio desta resposta também pode alterar a funcionalidade autofágica normal nas células e agravar a degeneração. Em 2014, o mesmo grupo descreveu que a localização nuclear da TFEB e os genes alvo da TFEB foram regulados em músculo esquelético a partir deste modelo de rato SBMA e células de pacientes.Além disso, mostraram que estas células apresentavam uma resposta autofágica aumentada após estimulação em comparação com as células de tipo selvagem, enquanto a localização nuclear do antagonista transcriptional TFEB, ZKSCAN3, foi reduzida em comparação com os controlos saudáveis.142 curiosamente, o grupo de la Spadas encontrou diferentes resultados em relação ao papel de TFEB na patologia SBMA. Usando células tipo neurônio motor e um modelo de rato SBMA diferente (YAC AR100), eles mostraram que AR Selvagem interage com TFEB agindo como um co-ativador enquanto AR mutante interfere com sua transativação. Como consequência, a poliq-AR reduz o volume de negócios de proteínas a longo prazo e prejudica o fluxo autofágico.Além disso, eles provaram que a sobre-expressão da TFEB restaurou o defeito do fluxo autofágico em MNs derivados do iPSC de pacientes com SBMA, e sugeriram que a TFEB e compostos que favorecem a fusão autofagossoma-lisossoma como alvos potenciais candidatos para os esforços de desenvolvimento de terapia. Estes estudos propondo cenários opostos para a atividade de TFEB e o eixo lisossomo-autofagia na patogênese do SBMA, expõe que o papel das autofagias na patologia do SBMA ainda é debatido. É realmente possível que a resposta autofágica à mutação na AR difere entre o músculo esquelético e as células neuronais. Seria, portanto, interessante desvendar se a autofagia é diferencialmente ativa e exerce funções distintas entre estes dois tipos celulares e até mesmo dentro do mesmo tipo muscular em diferentes fases da doença. A este respeito, o Grupo Maria Pennutos relatou recentemente um interruptor metabólico glicolítico-oxidativo no SBMA afetou as fibras musculares durante as fases iniciais da doença, acompanhado por um aumento da atividade do mTOR. No entanto, em fases posteriores, eles encontraram maior expressão de TFEB e inactivação de autofagia e mTOR.144 observações semelhantes noutras doenças neurodegenerativas estão a tornar evidente que a dependência do tipo celular e do estágio da doença é um tema recorrente que deve ser tido em consideração na avaliação da contribuição autofágica para uma patologia específica.

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