3 Autofagia în atrofia musculară spinală și bulbară (SBMA)

există cel puțin nouă boli neurodegenerative cauzate de expansiunile CAG. Aceste boli poli-glutamină includ boala Huntington, mai multe ataxii spinocerebelare și atrofie musculară spinobulbară sau SBMA.121 SBMA este o tulburare neuromusculară legată de X, cu debut la adulți, cauzată de o repetare a trinucleotidei CAG în exonul 1 al receptorului androgen (ar), Care este activat de ligandul său testosteron (sau dihidrotestosteron).122 mutante AR misfolds și agregate în nucleul și citoplasma în primul rând MNs și celulele musculare care cauzează perturbări multiple în funcția celulară și care conduc la neurodegenerare.123 unul dintre primele studii care explorează dacă aceste agregate citosolice ar putea fi îndepărtate prin autofagie a fost publicat în 2009 de Merrys lab. Folosind MNs cultivate dintr-un model de șoarece transgenic SBMA care exprimă ar mutant, autorii au arătat că activarea farmacologică a autofagiei a salvat moartea MN indusă de agregatele toxice ar, chiar și atunci când ar mutant a fost modificat pentru a locui în nucleu.124 alte rapoarte care validează rolul citoprotector al autofagiei în patologia SBMA au fost publicate de atunci125,126 deși mecanismele de acțiune ale acelor molecule care activează autofagia sunt încă neclare. În mod similar, s-a demonstrat că tratamentul combinatorial al bicalutamidei anti-androgene (care promovează retenția citoplasmatică a poliq-ar reducând, prin urmare, translocația sa nucleară) cu inductorul autofagiei trehaloză reduce formarea depozitului de poliq-ar în MNs cultivate in vitro.125 aceste studii au evidențiat faptul că autofagia funcționează ca o cale citoprotectoare pentru a curăța agregatele citoplasmatice AR. Cu toate acestea, o înțelegere detaliată a mecanismelor moleculare subiacente și dacă o autofagie disfuncțională incapabilă să îndeplinească un astfel de rol degradativ face parte din patologia SBMA a fost încă investigată. Așa cum s-a descris mai devreme, p62 nu este doar un receptor de autofagie, ci mediază și formarea incluziunii, în special atunci când autofagia nu funcționează corect.68 în 2013, un studiu elegant a arătat că ștergerea p62 într-un model de șoarece SBMA a exacerbat disfuncția motorie prin creșterea nivelurilor de complexe proteice mutante monomerice AR și mutante ar ca urmare a afectării autofagiei. Dimpotrivă, supraexprimarea p62 a protejat împotriva toxicității ar mutante prin inducerea formării incluziunilor proteice citoprotectoare.126 prin urmare, aceste rezultate nu numai că au susținut funcția pozitivă a autofagiei la curățarea acestor agregate, dar au sugerat, de asemenea, că formarea incluziunii AR mutantă poate reprezenta o încercare celulară de a face față prezenței receptorului aberant.

Autofagia selectivă asistată de Chaperone, sau CASA, este un tip de autofagie mai puțin studiat, care a fost puternic legat de fiziopatologia SBMA. În jurul anului 2000, s-a descoperit că sac (Bcl-2-asociat athanogen) familia de proteine, HSC/hsp70 Co-chaperones, sunt modulatori de proteostază. Familia de proteine umane conține șase membri,și anume BAG1-6.127.128 care interacționează cu Bcl-2 pentru a suprima apoptoza, 129, dar sunt implicați și în alte procese celulare, cum ar fi plierea proteinelor, răspunsul la stres și autofagia. Cu excepția BAG5, toți membrii proteinelor BAG interacționează fizic cu HSP70 prin intermediul domeniului lor BAG și toți au un domeniu asemănător ubiquitinei prin care leagă încărcătura ubiquitinată pentru a o viza pentru degradare. Cele două proteine sac mai studiate până în prezent și legate de bolile neurodegenerative sunt BAG1 și BAG3. Munca robustă din grupul Christian Behls a arătat că, în timp ce BAG1 este implicat în îndepărtarea proteinelor poliubiquitinate de către sistemul proteazomal, BAG3 este legat de receptorul autofagiei p62 și implicat în turnover-ul proteinelor poliubiquitinate prin autofagie, descoperind astfel o cale pentru autofagia selectivă care este mediată de acest co-Chaperon multifuncțional HSP70.130 ei au descoperit, de asemenea, că, sub stresul celular, îmbătrânirea și condițiile predispuse la neurodegenerative, raportul BAG3:BAG1 crește în neuroni și creierul șoarecilor, ceea ce sporește activitatea autofagiei.131 acest sistem bazat pe chaperone pentru degradarea componentelor celulare s-a dovedit a fi deosebit de important pentru menținerea homeostaziei în celulele musculare, țintele MNs spinale. Spre deosebire de autofagia mediată de chaperone (CMA), care este indusă de stres, CASA funcționează în condiții normale. Implicarea BAG3 și a însoțitorilor săi asociați în patologia MNDs, în special SBMA și ALS, și discursul încrucișat al acestei rețele degradative cu autofagie a fost studiat pe larg de grupul lui Poletti. În 2015, grupul său a apărutreglementarea genelor autofagice (Beclin-1, Atg10, p62/SQSTM1, LC3) și gena care codifică proteina de șoc termic HSPB8 a co-chaperonului BAG3 în mușchiul șoarecilor SBMA simptomatici. BAG3 și alți interactori HSPB8 (HSPB2 și HSPB3) au fost, de asemenea, reglați în sus la nivelul ARNm și al proteinelor.69 ei au arătat anterior că HSPB8 a fost o proteină cheie implicată în îndepărtarea autofagică nu numai a poliq-AR, ci și a proteinelor mutante legate de ALS SOD1 și TDP-43 și că expresia sa a fost foarte crescută la blocarea sistemului proteazom ubiquitin pentru a facilita clearance-ul autofagiei acestor proteine Pro-agregare.46,132,133 ei au arătat în continuare că BAG3:Raportul BAG1 a fost crescut în mușchiul SBMA, sugerând că mutantul polyQ-AR induce un răspuns autofagic puternic în celulele musculare și că autofagia este principala cale de degradare pentru AR pliat greșit peste proteazom.132 ei au concluzionat că nivelurile de mecanisme de control al calității proteinelor pe bază de HSPB8 ar putea fi utilizate ca biomarkeri specifici mușchilor pentru a evalua progresia SBMA și/sau Răspunsul la tratamentele farmacologice. Mai mult, ei au demonstrat recent că activarea ambelor căi împreună, CASA și autofagia, prin supraexprimarea BAG3 și HSPB8 în combinație cu tratamentul cu trehaloză duce la clearance-ul complet al agregatelor poliq-AR în celulele musculare scheletice,134 deschizând astfel o abordare combinată promițătoare pentru tratarea pacienților cu SBMA.

rețeaua de însoțitori, responsabilă cu controlul plierii și rotației proteinelor, cuprinde peste 180 de însoțitori și co-regulatori. Nivelurile multiplelor dintre ele sunt induse de condiții stresante, în special de proteotoxicitate, iar reglarea chaperonei HSPB8 a fost legată în mod specific de MND. S-a demonstrat că acumularea de proteine pliate greșit în ALS și SBMA MNs și mușchi induce transcrierea HSPB8 ca o încercare a acestor celule de a limita formarea agregatelor proteice. Interesant este că HSPB8 este foarte exprimat în MNs (în comparație cu alte celule ale măduvei spinării) și mușchii scheletici, nivelurile sale scad odată cu vârsta46 și mutațiile în hspb8 provoacă boala Charcot-Marie-Tooth de tip 2L, neuropatie motorie distală ereditară de tip II sau miopatie distală.135-137 HSPB8 facilitează, de asemenea, activitatea autofagiei prin legarea BAG3, care funcționează ca o dineină de legare a proteinelor schele.138 S-a propus ca complexul HSPB8-BAG3-HSP70 să fie transportat prin dineină prin microtubuli la Centrul de organizare a microtubulilor (MTOC) unde proteinele pliate greșit sunt înghițite în AP-uri în curs de formare pentru a fi degradate prin autofagie.139.140 s-a făcut un mare progres în caracterizarea complexelor proteice BAG1 și BAG3 implicate în degradarea proteazomală și, respectiv, autofagică a proteinelor pliate greșit.138 privind în perspectivă, va fi necesară o înțelegere detaliată a mecanismului molecular care controlează sinteza de novo a BAG1, BAG3 și HSPB8, precum și indicii care controlează intersecția dintre degradarea BAG1-proteazom și BAG3-autofagie la stresul proteostazei.

marea majoritate a studiilor axate pe rolul autofagiei în patologia SBMA sunt de acord asupra funcției sale neuroprotectoare ca mecanism de curățare a agregatelor proteice; cu toate acestea, au fost publicate și unele date care sugerează că autofagia ar putea exercita o funcție dăunătoare cel puțin atunci când alte mecanisme de control al proteostaziei nu funcționează corect. Un studiu a arătat că mușchii scheletici de la pacienții cu SBMA sau modelele de șoarece (ar113q knock-in șoarece) au prezentat UPR activat mediat de CHOP și că ștergerea CHOP a înrăutățit fenotipul bolii prin activarea autofagiei, sugerând o funcție dăunătoare a autofagiei în acest caz. Această constatare a fost validată la șoarecii SBMA Haploinsuficienți Beclin-1, unde pierderea musculară a fost scăzută, iar durata de viață s-a extins în comparație cu șoarecii SBMA cu niveluri normale de Beclin-1.141 în plus, autorii au arătat în continuare că inducerea autofagiei cauzată de deficiența de CHOP a agravat atrofia musculară și a concluzionat că autofagia este reglată aberant în mușchiul scheletic SBMA contribuind la patologie. Cu toate acestea, interacțiunea dintre UPR și autofagia care asigură homeostazia proteinelor este complicată. Este posibil ca, dacă UPR este un răspuns natural al mușchiului scheletic SBMA pentru a face față stresului proteostazic indus de poliq-ar, blocarea acestui răspuns ar putea modifica, de asemenea, funcționalitatea normală a autofagiei în celule și ar agrava degenerarea. În 2014, același grup a descris că localizarea nucleară TFEB și genele țintă TFEB au fost reglate în sus în mușchiul scheletic din acest model de șoarece SBMA și celulele pacientului.142 ei au mai arătat că aceste celule au prezentat un răspuns autofagic îmbunătățit la stimulare în comparație cu celulele de tip sălbatic, în timp ce localizarea nucleară a antagonistului transcripțional TFEB ZKSCAN3 a fost redusă în comparație cu controalele sănătoase.142 interesant, grupul la Spadas a găsit rezultate diferite în ceea ce privește rolul TFEB în patologia SBMA. Folosind celule asemănătoare neuronului motor și un model diferit de șoarece SBMA (YAC AR100), au arătat că ar de tip sălbatic interacționează cu TFEB acționând ca un co-activator în timp ce ar mutant interferează cu transactivarea sa. În consecință, polyQ-ar reduce cifra de afaceri a proteinelor pe termen lung și afectează fluxul autofagic.143 ei au demonstrat în continuare că supraexpresia TFEB a restabilit defectul fluxului autofagic în MNs derivat din iPSC de la pacienții cu SBMA și au sugerat TFEB și compuși care favorizează fuziunea autofagozom–lizozom ca ținte potențiale candidate pentru eforturile de dezvoltare a terapiei. Aceste studii propun scenarii opuse pentru activitatea TFEB și axa lizozom-autofagie în patogeneza SBMA, expune că rolul autofagiei în patologia SBMA este încă dezbătut. Este într-adevăr posibil ca răspunsul autofagic la mutația din AR să difere între mușchii scheletici și celulele neuronale. Prin urmare, ar fi interesant să se descopere dacă autofagia este activă diferențiat și exercită funcții distincte între aceste două tipuri celulare și chiar în cadrul aceluiași tip de mușchi în diferite stadii ale bolii. În acest sens, grupul Maria Pennutos a raportat recent un comutator metabolic glicolitic-oxidativ în fibrele musculare afectate de SBMA în primele faze ale bolii, însoțit de o îmbunătățire a activității mTOR. Cu toate acestea, în etapele ulterioare, au găsit o expresie TFEB crescută și autofagie și inactivare mTOR.144 observații similare în alte boli neurodegenerative fac evident faptul că tipul celular și dependența de stadiul bolii sunt o temă recurentă care trebuie luată în considerare la evaluarea contribuției autofagiei la o anumită patologie.

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată.