3 autofagi i spinal och bulbar muskelatrofi (SBMA)

det finns minst nio neurodegenerativa sjukdomar orsakade av CAG-utvidgningar. Dessa polyglutaminsjukdomar innefattar Huntingtons sjukdom, flera spinocerebellära ataxier och spinobulbar muskelatrofi eller SBMA.121 SBMA är en vuxendebuterad, X-länkad neuromuskulär störning orsakad av en CAG-trinukleotidrepetition i exon 1 av androgenreceptorn (AR), som aktiveras av dess ligandtestosteron (eller dihydrotestosteron).122 muterade AR misfolds och aggregat i kärnan och cytoplasman av främst MNs och muskelceller som orsakar flera störningar i cellulär funktion och leder till neurodegeneration.123 en av de första studierna som undersökte huruvida dessa cytosoliska aggregat kunde avlägsnas med autofagi publicerades 2009 av Merrys lab. Med hjälp av odlade MNs från en transgen SBMA-musmodell som uttrycker den muterade AR visade författarna att farmakologisk aktivering av autofagi räddade mn-död inducerad av de toxiska AR-aggregaten, även när den muterade AR modifierades för att ligga i kärnan.124 andra rapporter som validerar autofagins cytoprotektiva roll i SBMA-patologi har publicerats sedan dess125, 126 även om verkningsmekanismerna för de autofagiaktiverande molekylerna fortfarande är oklara. På liknande sätt har den kombinatoriska behandlingen av anti-androgenbikalutamiden (som främjar cytoplasmatisk retention av polyQ-AR reducerande därför dess nukleära translokation) med autofaginduceraren trehalos visat sig minska polyQ-AR-deponeringsbildningen i in vitro odlade MNs.125 dessa studier visade att autofagi fungerar som en cytoprotektiv väg för att rensa ar-cytoplasmatiska aggregat. En detaljerad förståelse av de underliggande molekylära mekanismerna och huruvida en dysfunktionell autofagi som inte kan utföra en sådan nedbrytande roll är en del av SBMA-patologin var dock fortfarande att undersökas. Som beskrivits tidigare är p62 inte bara en autofagireceptor utan den förmedlar också inkluderingsbildning, särskilt när autofagi inte fungerar korrekt.68 år 2013 visade en elegant studie att borttagning av p62 i en SBMA-musmodell förvärrade motorisk dysfunktion genom att öka nivåerna av monomera mutanta AR-och mutanta ar-proteinkomplex som ett resultat av autofagi-försämring. Tvärtom skyddas p62-överuttryck mot mutant AR-toxicitet genom att inducera bildandet av cytoprotektiva proteininkluderingar.126 dessa resultat stödde därför inte bara den positiva funktionen av autofagi vid clearing av dessa aggregat, utan föreslog också att inkluderingsbildning av mutant AR kan representera ett cellulärt försök att hantera närvaron av den avvikande receptorn.

Chaperon-assisterad selektiv autofagi, eller CASA, är en mindre studerad typ av autofagi som har varit starkt kopplad till SBMA patofysiologi. Omkring år 2000 upptäcktes att påsen (Bcl-2-associerad athanogen) proteinfamilj, HSC/HSP70 co-chaperones, är proteostasmodulatorer. Den mänskliga VÄSKPROTEINFAMILJEN innehåller sex medlemmar,nämligen BAG1-6,127,128 som interagerar med Bcl-2 för att undertrycka apoptos, 129 men de är också involverade i andra cellulära processer, såsom proteinvikning, stressrespons och autofagi. Med undantag för BAG5 interagerar alla medlemmar av PÅSPROTEINERNA fysiskt med HSP70 via deras PÅSDOMÄN, och alla har en ubiquitinliknande domän genom vilken de binder ubiquitinerad last för att rikta den mot nedbrytning. De två PÅSPROTEINERNA som hittills studerats, och kopplade till neurodegenerativa sjukdomar, är BAG1 och BAG3. Robust arbete från Christian Behls-gruppen visade att medan BAG1 är involverat i avlägsnandet av polyubiquitinerade proteiner genom det proteasomala systemet, är BAG3 kopplad till autofagireceptorn p62 och involverad i omsättningen av polyubiquitinerade proteiner genom autofagi, vilket upptäcker en väg för selektiv autofagi som förmedlas av denna multifunktionella HSP70 co-Chaperon.130 de fann också att under cellulär stress, åldrande och neurodegenerativa benägna förhållanden ökar förhållandet BAG3:BAG1 i neuroner och mushjärna vilket förbättrar autofagiaktivitet.131 detta chaperonbaserade system för att bryta ned cellulära komponenter har visat sig vara särskilt viktigt för att upprätthålla homeostas i muskelceller, målen för spinal MNs. Till skillnad från Chaperon-medierad autofagi (CMA), som induceras av stress, fungerar CASA under normala förhållanden. Engagemanget av BAG3 och dess associerade chaperoner i patologin för MNDs, särskilt SBMA och ALS, och överhörningen av detta nedbrytande nätverk med autofagi har studerats omfattande av Polettis grupp. År 2015 visade hans grupp uppreglering av autofagiska gener (Beclin-1, Atg10, p62/SQSTM1, LC3) och genen som kodar för BAG3 co-Chaperon litet värmechockprotein Hspb8 i muskeln hos symptomatiska SBMA-möss. BAG3 och andra hspb8-interaktorer (HSPB2 och HSPB3) uppreglerades också vid mRNA-och proteinnivån.69 de hade tidigare visat att HSPB8 var ett nyckelprotein involverat i autofagisk avlägsnande av inte bara polyQ-AR utan också de muterade als-länkade proteinerna SOD1 och TDP-43 och att dess uttryck ökade kraftigt vid blockering av ubiquitinproteasomsystemet för att underlätta autofagiclearance av dessa Pro-aggregeringsproteiner.46,132,133 de har vidare visat att BAG3:BAG1-förhållandet ökades i SBMA-muskeln vilket tyder på att mutanten polyQ-AR inducerar ett potent autofagiskt svar i muskelceller och att autofagi är den huvudsakliga nedbrytningsvägen för den felveckade AR över proteasomen.132 de drog slutsatsen att nivåerna av hspb8-baserade proteinkvalitetskontrollmaskiner kunde användas som muskelspecifika biomarkörer för att bedöma SBMA-progression och/eller svar på farmakologiska behandlingar. Dessutom har de nyligen visat att aktiveringen av båda vägarna tillsammans, CASA och autofagi, genom överuttryck av BAG3 och HSPB8 i kombination med trehalosbehandling leder till fullständig clearance av polyQ-AR-aggregat i skelettmuskelceller,134 öppnar således en lovande kombinationsmetod för att behandla SBMA-patienter.

chaperone-nätverket, som ansvarar för att kontrollera proteinvikning och omsättning, omfattar mer än 180 chaperoner och samregulatorer. Nivåerna av flera av dem induceras av stressiga tillstånd, särskilt proteotoxicitet, och regleringen av Chaperon HSPB8 har specifikt kopplat till MND. Ackumulering av felveckade proteiner i ALS och SBMA MNs och muskler har visat sig inducera hspb8-transkription som ett försök av dessa celler att begränsa bildandet av proteinaggregat. Intressant är att HSPB8 uttrycks starkt i MNs (jämfört med andra ryggmärgsceller) och skelettmuskler, dess nivåer minskar med ålder46 och mutationer i HSPB8 orsakar Charcot-Marie-Tooth typ 2L-sjukdom, ärftlig distal motorisk neuropati typ II eller distal myopati.135-137 hspb8 underlättar också autofagiaktivitet genom att binda BAG3, som fungerar som ett ställningsproteinbindande dynein.138 det har föreslagits att hspb8-BAG3-HSP70-komplexet transporteras via dynein genom mikrotubuli till mikrotubuli organization center (MTOC) där felveckade proteiner uppslukas i framväxande APs för att brytas ned via autofagi.139,140 stora framsteg har gjorts i karakteriseringen av BAG1-och BAG3-proteinkomplexen som är involverade i proteasomal och autofagisk nedbrytning av felveckade proteiner.138 ser fram emot, en detaljerad förståelse av den molekylära mekanismen som styr de novo-syntesen av BAG1, BAG3 och HSPB8 samt de signaler som styr överhörningen mellan BAG1-proteasom och BAG3-autofagi nedbrytning vid proteostas stress kommer att behövas.

de allra flesta studier fokuserade på autofagins roll i SBMA-patologi är överens om dess neuroprotektiva funktion som en mekanism för att rensa proteinaggregat; vissa data har emellertid också publicerats som tyder på att autofagi kan utöva en skadlig funktion åtminstone när andra proteostasstyrmekanismer inte fungerar korrekt. En studie visade att skelettmuskel från SBMA-patienter eller musmodeller (AR113Q knock-in-möss) visade aktiverad UPR medierad av CHOP och att CHOP-radering förvärrade sjukdomsfenotypen genom aktivering av autofagi, vilket tyder på en skadlig funktion av autofagi i detta fall. Detta resultat validerades i Beclin – 1 haploinsufficient SBMA-möss, där muskelavfall minskade och livslängden förlängdes jämfört med SBMA-möss med normala Beclin-1-nivåer.141 dessutom visade författarna vidare att autofaginduktion orsakad av CHOP-brist förvärrade muskelatrofi och drog slutsatsen att autofagi är avvikande uppreglerad i SBMA-skelettmuskel som bidrar till patologin. Samspelet mellan UPR och autofagi som säkerställer proteinhomeostas är emellertid invecklat. Det är möjligt att om UPR är ett naturligt svar från SBMA-skelettmuskulaturen för att hantera den polyQ-AR-inducerade proteostasstressen, kan blockeringen av detta svar också förändra den normala autofagifunktionen i cellerna och förvärra degenerationen. I 2014 beskrev samma grupp att TFEB-kärnlokalisering och TFEB-målgener uppreglerades i skelettmuskel från denna SBMA-musmodell och patientceller.142 de visade vidare att dessa celler visade ett förbättrat autofagi-svar vid stimulering jämfört med vildtypsceller, medan kärnlokaliseringen av TFEB-transkriptionsantagonist ZKSCAN3 reducerades jämfört med friska kontroller.142 intressant nog hittade La Spadas-gruppen olika resultat angående TFEB: s roll i SBMA-patologi. Med hjälp av motorneuronliknande celler och en annan SBMA-musmodell (YAC AR100) visade de att vildtyp AR interagerar med TFEB som fungerar som en koaktivator medan muterad AR stör dess transaktivering. Som en konsekvens minskar polyQ-AR omsättningen av långsiktiga proteiner och försämrar autofagiskt flöde.143 de visade vidare att TFEB-överuttryck återställde den autofagiska fluxdefekten i iPSC-härledda MNs från SBMA–patienter och föreslog TFEB och föreningar som gynnar autofagosom-lysosomfusion som ett potentiellt kandidatmål för terapiutvecklingsinsatser. Dessa studier föreslår motsatta scenarier för aktiviteten av TFEB och lysosom-autofagiaxeln i SBMA-patogenes, avslöjar att autofagys roll i patologin för SBMA fortfarande diskuteras. Det är verkligen möjligt att det autofagiska svaret på mutationen i AR skiljer sig mellan skelettmuskel och neuronala celler. Det skulle därför vara intressant att ta reda på om autofagi är differentiellt aktiv och utövar distinkta funktioner mellan dessa två celltyper och till och med inom samma muskeltyp vid olika sjukdomsstadier. I detta avseende rapporterade Maria Pennutos group nyligen en glykolytisk-till-oxidativ metabolisk omkopplare i SBMA-drabbade muskelfibrer under de tidiga faserna av sjukdomen, åtföljd av en förbättring av mTOR-aktivitet. Men i senare skeden fann de ökat TFEB-uttryck och autofagi och mTOR-inaktivering.144 liknande observationer i andra neurodegenerativa sjukdomar gör det uppenbart att beroende av celltyp och sjukdomsfas är ett återkommande tema som måste beaktas vid bedömning av autofagibidrag till en viss patologi.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.